2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于12月6日-8日在新加坡隆重召开，来自全球肿瘤领域的专家共襄盛会，分享最前沿的研究进展。本次会议期间，两项来自中国研究者发起的胃肠间质瘤相关的临床研究荣耀亮相。【肿瘤资讯】特邀两项研究的主要研究者上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授和汪明教授、南京医科大学第一附属医院徐皓教授分别对研究结果进行详细解读并剖析其临床意义。
上海交通大学医学院附属仁济医院外科教研室主任兼大外科主任、仁济医院医学伦理委员会主任委员、住院医师规范化培训基地主任、原胃肠外科主任、原普外科主任
中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员
中华医学会肿瘤学分会胃肠学组委员
中国医师协会外科分会GIST诊疗专委会主任委员
中国医师协会外科分会上消化道外科医师委员会常委
中国抗癌协会胃肠道间质瘤专委会委员
上海医学会大外科委员会委员
上海医学会普外科专委会副主任委员
上海医学会普外科专委会胃肠外科学组副组长，上海市医师协会普外科医师分会秘书长
上海市医疗事故技术鉴定委员会委员
上海市卫生系列高级专业技术职务学科组评审专家
上海市普通外科临床质量控制中心督察专家
上海交通大学医学院外科学博士
上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科主任医师
德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专委会委员兼秘书
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专委会青委会副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会委员
上海胃肠间质瘤诊疗协作组秘书
中华慈善总会GIPAP援助项目注册医师
从事胃肠道肿瘤临床诊疗与研究近20年，作为主要研究者参与了多项GIST国家级及省部级科研课题，作为主要发明人申请GIST相关国内发明专利1项，在国内外杂志发表论著三十余篇。
参与《CSCO GIST诊疗指南》、《中国GIST诊断治疗专家共识》（中英文版）、《中国GIST规范化外科治疗专家共识》、《TKI治疗GIST不良反应及处理共识》、《小GIST诊断和治疗中国专家共识》、《GIST全程化管理中国专家共识》讨论制定。
南京医科大学第一附属医院普外科副主任
主任医师，教授，研究生导师
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
中国抗癌学会手术与质量控制专业委员会委员
中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专家工作组委员
中国抗癌协会胃肠道间质瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
中国研究型医院学会上消化道肿瘤专业委员会委员
江苏省医学会外科学分会委员
江苏省医学会外科学分会外科营养学组副组长
江苏省抗癌协会理事
江苏省抗癌协会胃癌专业委员会委员
116P Ripretinib Used for Preoperative Treatment of Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor After Failure of Imatinib Therapy
瑞派替尼用于伊马替尼治疗失败的转移性胃肠间质瘤的术前治疗研究
Q：该研究是由您牵头开展的一项瑞派替尼用于术前治疗晚期GIST的全国多中心的临床研究，作为Leading-PI，请您结合临床实践谈谈该研究的设计初衷和考量要素。
曹晖教授专访视频
严谨设计，力求探索瑞派替尼术前治疗临床疗效
曹晖教授：根治性手术切除是治愈GIST的金标准，但约有一半的患者发病时已复发转移，往往无法手术切除[1]。术前治疗可使无法切除的或复发转移性的肿瘤降期，获得手术切除的机会，而辅助治疗则大大降低了复发和转移的几率，提高了患者生存率，因此GIST的治疗已由单纯外科手术转变为手术辅以靶向分子药物的综合治疗模式。指南中已明确推荐在确诊时并不适合立即手术的病例，可使用伊马替尼进行术前治疗，并通过治疗期间的定期复查，决定有无手术条件以及确定最佳手术时机[2]。但对于伊马替尼耐药的GIST患者，尽管经舒尼替尼治疗后手术可行，但不完全切除率和术后并发症高，需慎重考虑[3]。从外科医生的角度，一定是希望在患者的整个病程中寻找可手术的机会，尽可能使患者实现无瘤生存。但由于手术指征不明确或手术造成患者延迟康复及缺乏有效的术后靶向治疗策略等，影响到GIST手术治疗的效果，因此外科手术在进展性GIST中的作用和价值尚存在很大的挑战。在进展性GIST的围术期选择合适的靶向药物，制定可普遍接受的筛选标准和操作规范显得尤为重要。现有的临床研究数据显示[4, 5]，瑞派替尼具有客观缓解率高、安全性好等特征，潜在可为特定患者创造更好的手术机会和条件。基于此，我们开展一项瑞派替尼用于伊马替尼治疗失败的潜在可切除的局部晚期或复发转移性胃肠间质瘤的术前治疗疗效和安全性的探索性研究，旨在明确进展性GIST的手术指征，通过药物治疗，为更多的患者提供手术机会，延长患者生存。
我们结合了指南共识的推荐和具有丰富经验的外科专家多年的临床实践共同制定了入组标准：1）通过CT/MRI判断可评估病灶数≤5个；2）经MDT评估认为切除具有显著风险（单个病灶最大径≥10cm，或需行脏器功能毁损手术，或近端胃切除术、全胃切除术、肝切除残肝体≤正常肝体积50%）；需多脏器联合切除手术（胃部分切除联合胰腺/脾脏切除、胰十二指肠切除及腹会阴联合切除）。该研究采用了最优两阶段设计，以无疾病状态率为主要研究终点，第一阶段入组受试者10例，如达到无疾病状态的受试者不超过5例，试验终止。反之，则可进入第二阶段，两个阶段共入组受试者20例。我们通过周密的设计和充分的考量，开展了这项全国多中心研究，评估瑞派替尼用于晚期GIST术前治疗的疗效与安全性，为实现患者获益最大化积累宝贵的临床经验。
Q：该研究首次亮相ESMO Aisa大会，您作为主要的研究者之一，请您详细解读该研究结果，并谈谈其对临床实践有何指导意义。
初步数据显示，瑞派替尼兼顾了疗效与安全性，为晚期耐药GIST提供可手术转化的机会
汪明教授：该研究是由我们中心牵头发起，全国共7家中心共同参与，预计入组20例患者。本次ESMO Aisa大会报道了在2021年9月至2024年11月期间入组的13例患者的初步数据结果。患者的中位年龄为58岁，77%的原发肿瘤部位源于小肠，中位肿瘤直径大小为10 cm。基线情况不难看出，入组患者的肿瘤生物学行为可能更加复杂，潜在的预后较差，这无疑对临床是一种挑战。而我们惊喜的看到，瑞派替尼术前治疗的初步数据结果显示出良好的临床获益，在中位治疗6个月（范围：2~6个月）后，靶病灶累积直径变化范围为-46.7%至38%（图1和2），客观缓解率可达38.4%（表1）。该数据验证了瑞派替尼在中国GIST患者中具有良好的缩瘤效果，尤其是在KIT 11突变人群中，客观缓解率为37.1%[5]。这意味着瑞派替尼可为晚期耐药GIST提供再次手术的机会。
8例接受了手术治疗，手术率达61.4%，且全部实现了R0切除。术后中位随访时间为3.5个月（范围：1~26个月），8例患者达到主要研究终点，无疾病状态率达61.3%，且无手术并发症发生。4例患者在术后继续接受瑞派替尼治疗，最长可达26个月，目前仍维持无疾病状态（表2）。此外，瑞派替尼在术前治疗表现出良好的安全性和耐受性，最常见的不良事件是脱发（53.8%），无治疗相关的不良事件导致停药或死亡。这与既往报道的瑞派替尼安全性结果一致[4, 5]。该数据进一步体现了瑞派替尼可在GIST患者的围术期发挥一定的临床价值。
该研究的初步结果证实了瑞派替尼在伊马替尼治疗失败的GIST患者中具有良好的缩瘤效果和安全性特征，可为晚期GIST患者提供手术转化的机会，带来显著的临床获益。目前研究还在进行当中，相信随着更多样本量的增加和更长时间的随访，获得长期生存的数据结果，为后续的临床实践打下坚实的基础。
97P Study on monitoring ripretinib and its metabolites plasma concentration in Chinese patients with gastrointestinal stromal tumors
中国胃肠间质瘤患者的瑞派替尼及其代谢产物的血药浓度监测研究
Q：作为国内较早开展TKI治疗胃肠间质瘤血药浓度监测研究的中心，结合您的经验详细解读该研究的结果并阐述其临床意义。
瑞派替尼及其代谢产物的血药浓度监测，旨在实现晚期GIST的个体化用药指导
徐皓教授：靶向药物是晚期GIST的标准治疗手段，随着新药的不断问世，GIST患者的预后得到了显著的改善，但由于靶向药物药动学个体差异大，部分患者因药物暴露量低导致耐药发生或疾病进展。因此，在患者的整个病程中监测血药浓度，从而实现个体化的用药指导是非常有必要的。目前，国内外对于伊马替尼的血药浓度研究已经趋于成熟，但对于瑞派替尼的血药浓度研究相对匮乏，我们中心从2021年开始开展了对中国GIST患者的瑞派替尼及其代谢产物血药浓度监测研究，填补了临床的空白。本次ESMO Asia大会报道的结果是在此前的数据基础上做了进一步的更新，主要更新的要点是样本量从42例增加至83例，另外比较重要的是，我们还监测了瑞派替尼代谢产物（DP-5439）的血药浓度。有研究显示，DP-5439的活性与其原型药类似，因此瑞派替尼及其代谢产物的血药浓度监测在临床科学制定合理用药方案及精准个体化治疗中具有重要意义。该研究结果显示，瑞派替尼和DP-5439的血浆浓度一致性良好（图1），瑞派替尼的平均血浆谷浓度（Cmin）为467ng/mL，DP-5439的Cmin为721ng/ml；且随着瑞派替尼剂量的增加，Cmin水平也逐渐增加(图2)；高剂量组的Cmin水平显著高于标准剂量组（P<0.05）（图3）。因此，正如指南中所推荐[2, 6]，瑞派替尼在标准剂量（150 mg qd）治疗失败后可增加剂量至150 mg bid，这表明瑞派替尼的血药浓度与其疗效之间可能存在一定的关系。
我们在中位随访8.5个月（95%CI，6.9个月~10.0个月）后看到，所有人群的mPFS为16.3个月（图4A） ，其中经过标准剂量（150 mg qd）治疗的mPFS1为14.4个月，经加量治疗后的无进展生存期 （mPFS2）为7个月(图4B)，证实了瑞派替尼加量治疗可为标准剂量治疗进展后的患者带来进一步的生存获益。
A) 所有患者的中位无进展生存期(mPFS); B) 标准剂量治疗期间的PFS(mPFS1)；高剂量治疗期间的PFS(mPFS2)
基因亚组分析结果显示，瑞派替尼用于治疗不同基因型的患者，均显示出一定的生存获益（图5）。尤其是在KIT11+17突变的患者中疗效更佳，进一步分析发现，不同KIT基因型患者的血浆浓度会存在差异，携带KIT 11或KIT 11+17突变患者的血浆浓度高于携带KIT 9或KIT 11+13突变的患者（图6）。
此外，我们根据机器学习KNN及Grid search CV算法确定了瑞派替尼血浆谷浓度的有效阈值为450 ng/mL（图7）。结果表明，瑞派替尼Cmin高于450 ng/mL的患者mPFS显著延长（18 vs 13.7个月，P<0.05），可显著改善预后（图8）。
本研究首次证实了在中国GIST患者中瑞派替尼及其活性代谢产物血浆谷浓度与临床疗效之间的关系，但依然存在很多不足。首先，样本量较小，无法做更多的亚组分析，因此未来仍需要大样本、前瞻性、随机对照研究来验证该试验结果。其次，未进行DP-5439的血浆谷浓度与PFS的相关研究。最后，在现阶段，血药浓度的研究均采用Cmin作为疗效的预测指标，虽然具有指导意义，但同时也有一定的局限性，未来是否能够采用AUC来替代Cmin，更全面的反应血药浓度与疗效和不良反应的相关性，值得进一步探索！
1. Rony Avritscher, et al. Gastrointestinal Stromal Tumor : Role of Interventional Radiology in Diagnosis and Treatment. Hematol Oncol Clin N Am 23 (2009) 129–137. doi:10.1016/j.hoc.2008.11.002
2. CSCO胃肠间质瘤诊疗指南(2024). 人民卫生出版社(2024版).
3. Raut CP, et al. Cytoreductive Surgery in Patients with Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor Treated with Sunitinib Malate. Ann Surg Oncol (2010) 17:407–415
4. Bauer S, Jones RL, et al. Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2022 Dec 1;40(34):3918-3928.
5. J Li, et al. Efficacy and safety of ripretinib vs. sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2, multicenter, randomized, openlabel study in China. Eur J Cancer. 2024 Jan: 196: 113439.
6. NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs)(V1.2024).
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