病例详情
基本信息：
患者男性，85岁，因“咳嗽、咳痰半年余”于2022年6月28号就诊。
既往史：
2021年1月外院诊断：慢性肾功能不全，2型糖尿病，高血压2级，目前规律服药；
家族史、个人史无特殊
基线检查：
2022-06-28我院急诊胸部增强CT：右肺上叶前段结节，考虑为周围型肺癌可能，建议复查；右肺中叶、左肺上叶舌段及下叶多发炎症；纵膈小淋巴结，性质待定
2022-07-18HEAD平扫+增强+上腹平扫+增强CT：未见明确转移病灶
全身骨显像：见脊柱和肋骨多处异常放射性增高或浓聚灶
临床诊断：
1.右肺上叶非小细胞癌消融术后(cT4N2M1a，驱动基因阴性，IVA期)
2.肋骨和脊柱多发骨转移
3.2型糖尿病
4.高血压病
5.肾功能不全
治疗经过：
2022-07-22至中山大学肿瘤防治中心，行右肺肿物微波消融术+右肺肿物穿刺活检术，术程顺利。2022-07-25活检病理：倾向为非小细胞癌，建议重新取活检，患者未行进一步诊治。
2022-09-06血液NGS检测：EGFR/ALK/ROS等驱动基因阴性。
2022-09-15我院行胸部/全腹平扫+增强+重建，临床提示右肺癌(对比2022-6-28 CT)：拟右肺上叶周围型肺癌，病灶较前增大，内见坏死，周围伴多发炎症；纵隔多发增大淋巴结，较前增大，注意淋巴结转移；双肺上、下叶多发微小结节及实性结节，较前增多；双肺上、下叶多发炎症较前有所吸收减少，拟慢性支气管炎
2022-09-16：地舒单抗每月1次，持续使用2年
2022-09-16、2022-10-09行“替雷利珠单抗200mg”方案化疗2程
2022-11-02行胸部/全腹平扫+增强+重建，临床提示右肺癌，对比2022-09-14 CT：拟右肺上叶周围型肺癌，病灶较前减小（免疫治疗前：35mm×38mm，2程免疫治疗后：22mm×24mm），内见坏死，周围伴多发炎症；纵隔多发增大淋巴结，较前相仿，注意淋巴结转移；双肺上、下叶多发微小结节及实性结节，较前增多；双肺上、下叶多发炎症较前有所吸收减少，拟慢性支气管炎；疗效评估为SD。
2022-11-02、2022-11-23、2022-12-13继续予“替雷利珠单抗200mg”免疫治疗3程
2023-01-13胸部CT平扫：拟右肺上叶周围型肺癌，病灶较前减小，周围伴炎症、实变较前减少（20mm×18mm）；纵隔多发增大淋巴结，考虑淋巴结转移；双肺多发实性小结节（中-低危）较前少增多，部分未除外转移可能；疗效评估为SD
2023-01-19、2023-02-08继续予“替雷利珠单抗200mg”免疫治疗2程
2023-03-01胸部/上腹肝胆脾胰平扫+重建：拟右肺上叶周围型肺癌，病灶较前减小，周围伴炎症、实变较前减少；纵隔多发增大淋巴结，考虑淋巴结转移，同前；双肺多发实性小结节（中-低危）较前少，部分未除外转移可能；影像学疗效评估：PR
2023-03-03、2023-03-23继续予“替雷利珠单抗200mg”免疫治疗2程
安全性：
患者使用替雷利珠单抗和地舒单抗之后，未出现不适症状，无安全性事件发生。
病例小结
近年来，全球肿瘤学已全面进入免疫治疗时代，中国创新型生物制药企业在历史机遇中喷薄而出，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的原研创新药物发展欣欣向荣。PD-1抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路，重新启动免疫系统对肿瘤细胞的杀伤功能。就其药物结构而言，PD-1抑制剂主要是以不易引起补体和细胞活化的IgG4为框架，分为可变区与恒定区，可变区与目标抗原结合，不同的PD-1抑制剂虽然作用机制相同，但因结构不同，尤其是可变区差异导致其与PD-1受体的结合位点、亲和力、受体占有率以及免疫原性等不同。这些差异可能导致抗体药物在疗效和安全性等方面的差异。替雷利珠单抗是一款我国自主研发的PD-1单抗，其可变区Fc段经历了基因工程改造，具有不同于普通IgG4的独特药学作用机制。替雷利珠单抗去除了Fc段与巨噬细胞表面Fcγ受体结合能力，有效避免抗体依赖的细胞吞噬效应（ADCP效应），这可能是减少T细胞耗竭和抗 PD-1治疗耐药性的潜在机制，同时避免了巨噬细胞引发的不良反应。其次，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面积高达82%，且解离速率低，亲和力高，更能彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，减少脱靶效应的发生。替雷利珠单抗布局广泛，依托于优越的临床数据已在众多癌种中占据一席之地。目前，替雷利珠单抗已有12项适应症获得NMPA批准，是目前在中国获批适应症数量最多的PD-1抑制剂，其中11项适应症已全部纳入国家医保药品目录，也是纳入国家医保药品目录获批适应症数量最多的PD-1抑制剂。
RATIONALE 303研究显示与多西他赛相比，替雷利珠单抗显著延长铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC患者OS（17.2 个月 vs. 11.9 个月；HR 0.64；95%CI 0.527-0.778；单侧p<0.0001），并较化疗提升ORR约3倍（21.9% vs. 7.1%）。后者的增补基于III期RATIONALE 307研究中替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂（B组）对比单独化疗组（C组）显著降低患者疾病进展风险达52%（中位PFS 7.6个月 vs. 5.5个月，HR=0.48；95%CI 0.34-0.68；P<0.001）。晚期NSCLC免疫治疗已经是全面开花，即将百花齐放，局晚期NSCLC免疫联合治疗和NSCLC围手术期新辅助治疗/辅助治疗都有明确的进展。未来肺癌免疫治疗的发展让我们拭目以待。国内两大CSCO权威指南对于替雷利珠单抗也给出了晚期NSCLC一、二线全人群的治疗推荐。对于我国患者来说，晚期NSCLC二线免疫治疗，既往仅有进口产品可供选择，患者可及性不佳的问题长期存在，替雷利珠单抗的获批，直击诊疗痛点，为我国患者带来了具有国际品质的免疫治疗之选，惠及了广大中国患者。该患者为驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌，合并2型糖尿病、高血压病、肾功能不全。替雷利珠单抗单药免疫治疗在本案例中显示出良好的疗效和安全性，最终疗效评估达PR。
骨改良药物地舒单抗是首个RANKL单克隆抗体，显著降低骨折、脊髓压迫等骨相关事件的发生风险，且不经过肾脏代谢，更好保护肾功能、皮下注射、安全便捷。该例患者有慢性肾功能不全，双膦酸盐类药物使用需要调整剂量，且肾脏相关不良事件的发生风险高。建议所有骨转移患者使用骨改良药物前应进行肾功能评估，用药过程中定期监测肾功能，及早发现肾脏损伤并尽早予以必要的干预措施。
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