病例详情
基本信息：
患者男性，57岁，因“发现“HBsAg阳性”50余年，尿黄、眼黄10余天”于2018年12月26号就诊。
院50余年前体检发现“HBsAg阳性、肝功能正常”，无不适，诊断“乙肝表面抗原携带者”，未治疗及复查。
5年前无明显诱因出现眼黄、尿黄、皮肤黄，尿呈浓茶色，全腹胀，进食后明显，伴乏力、纳差，未重视，未诊治，尿黄、眼黄进行性加深，自觉尿量减少(量不详)，腹胀加重，自觉腹围进行性增大，伴双下肢浮肿，无腹痛、腹泻，无发热、畏冷，就诊我院。
既往史： “高血压病”2年余，平素规律服用“盐酸乐卡地平1片 qd+酒石酸美托洛尔缓释片 2片 qd”，血压控制于130/80 mmHg左右，无头晕、头痛等不适。
个人史：吸烟30余年，1包/天，未戒烟，饮酒史30余年，前20年余，每天饮“五粮液”约500mL，酒精摄入量约200g/天，近10年，每天饮“洋酒”约250mL，酒精摄入量约80g/天。
家族史：父亲已故，死于“肝癌”。
基线检查：
神清，可见肝掌及蜘蛛痣，全身皮肤、巩膜明显黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性落音，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；腹膨隆，可见腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，未触及包块，肝区、肾区无叩击痛，移动性浊音阳性，双下肢中重度凹陷性浮肿。
血常规：WBC 9.24*10^9/L，N% 70.2%。Hb 123 g/L，PLT 137*10^9/L；
凝血指标：PT 25.8 s，INR 2.56；
血生化：TBIL 318.9 μmol/L，DBIL 232.4 umol/L，白蛋白 27.4 g/L，ALT 77 U/L，AST 234 U/L, GGT 388 U/L；
肿瘤指标：AFP 30.80 ng/ml, CEA、CA125、CA199大致正常；
乙肝两对半定量：乙肝病毒表面抗原 >250.00 + IU/ml，乙肝病毒e抗原 2.89 + S/CO，乙肝病毒e抗体 0.16 + S/CO。
HBV-DNA：1.00E+05 IU/mL。
胸部CT平扫+全腹部CT平扫示：1.肝VI段所见，考虑小肝癌可能性大。2.肝硬化，腹水，食管-胃底静脉曲张。3.肝右叶囊肿。4.胆囊及胆囊管结石；胆囊炎。5.双侧少量胸腔积液。
上腹部MRI平扫+增强：1.肝VI段所见，考虑小肝癌可能性大（1.9*1.5cm）。2.肝硬化，脾大，腹水，食管-胃底静脉曲张。3. 左肾占位性病变（2.6*2.8cm），考虑肾癌可能。
肝脏超声造影：肝VI段占位，考虑小肝癌
ECT：左侧第8肋、L2、L4及双侧髂骨近骶髂关节处骨病变，提示骨转移
临床诊断
1.慢加亚急性肝衰竭
2. 乙型肝炎并酒精性肝硬化失代偿期（child-pugh评分12分）
腹水（大量）
食管胃底静脉曲张
低白蛋白血症
3. 原发性肝细胞癌
4. 肾癌
5. 多发骨转移
治疗经过：
第一次住院：
予地舒单抗治疗骨转移，予“恩替卡韦”抗乙肝病毒，“思美泰、美能、易善复”保肝退黄，“头孢噻肟钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠，头孢地尼胶囊，伏立康唑胶囊”抗感染，利尿、补充白蛋白，放腹水等治疗。
复查生化：TBIL 72.9 μmol/L，ALB 33.9 g/L，ALT 22 U/L，AST 76 U/L。凝血全套：PT 17.4 秒，INR 1.52。皮肤黄、眼黄、尿黄较前明显消退，腹胀好转出院，骨痛缓解。出院后规律予“恩替卡韦”抗乙肝病毒，保肝退黄、利尿等对症治疗，持续使用地舒单抗。
第二次住院：
(1) 查血常规：WBC 6.54 10^9/L，HB 127 g/L，PLT 160 10^9/L。凝血全套：PT 15.0 秒，INR1.31。生化：TBIL 59.0 umol/L，白蛋白 31.8 g/L，ALT 10 U/L，AST 59 U/L。乙肝两对半定量：HBsAg500倍稀释 2912.06 IU/mL，乙肝病毒e抗原 1.15 + S/CO。高敏乙肝DNA：6.11E+02 IU/mL。AFP 10.5 ng/mL。
(2) 行“肝癌穿刺活检术+肝癌射频消融术”治疗。（2019.04.03）肝穿组织病理：镜下见局部细胞呈梁索样、腺管样排列，细胞具有异型性，核分裂像可见，结合免疫组化结果考虑肝细胞癌。周围肝组织呈结节性肝硬化改变，部分细胆管扩张伴瘀胆。
(3) 行“肾穿刺活检+左肾癌射频消融术”治疗，术顺，术后病理回报：（肾穿刺组织）恶性上皮性肿瘤，结合免疫组化结果考虑肾细胞癌。 诊断“1. 肝细胞癌（CNLC分期Ia期）；2. 肾细胞癌”明确，术后恢复良好，出院随访。持续使用地舒单抗。
术后随访
(1) 术后1月复查（2019.05.10）肝功能大致正常。AFP：33.80ng/mL。上腹部MRI平扫+增强：1.肝穿刺活检术+肝癌射频消融术后，原肝VI段现未见异常强化；现肝VI段消融灶旁另见一结节灶（1.8*1.2cm），考虑肝癌可能。2.肝硬化，脾大，食管-胃底静脉曲张，少量腹水较前吸收。
(2) 术后3月复查（2019.07.25）肝功能大致正常。AFP：88.70ng/mL。（2019-07-25）上腹部MRI平扫+增强：1.肝穿刺活检术+肝癌射频消融术后；肝多发异常强化结节影，考虑肿瘤复发或部分结节恶变，较前增大、增多。2.肝硬化，脾大，静脉曲张，腹水较前增多。3. 左肾占位性病变，肾癌消融术后改变？请结合临床。6.双侧乳腺发育。（2019-08-05）脏器声学造影右肝结节CEUS：增强方式呈“快进快出”（符合肝癌超声造影声像改变）。完善相关检查提示肝癌术后复发。
(3) 术后3月诊疗决策（2019.07.25）纠正诊断：肝恶性肿瘤射频消融术后复发（CNLC分期IIb期）。先后（2019.07.29）行“肝癌射频消融术” ，（2019.08.05）“B超引导下经皮肝癌无水酒精消融术” ，术顺。出院后（2019.08.15起）自备仑伐替尼12mg qd 靶向抗肿瘤治疗。后半年内（2019.09.17、2019.12.16、2020.01.17）定期复查AFP大致正常，上腹部MRI增强均未见明显肿瘤复发征象。
(4) 术后10月复查（2020.02.23）AFP：688ng/mL。上腹部MRI平扫+增强：1. 肝恶性肿瘤综合治疗后改变，肝IV段新发结节（1.9cm），考虑小肝癌。 2. 结节性肝硬化并弥漫性增生结节，脾大，食管-胃底静脉曲张，腹水较前稍增多。治疗决策：于2020.03.09行“经皮肝癌射频消融术”，术顺。术后半月复查AFP降至25ng/mL。仍仑伐替尼12mg qd 靶向抗肿瘤治疗。术后半年内定期复查上腹部MRI平扫+增强未见明显复发。
(5) 术后1年半复查（2020-09-09）AFP：622ng/mL。2020-09-10上腹部MRI平扫+增强：1.肝恶性肿瘤综合治疗后改变，增强后未见明显强化；动脉期肝II段异常强化结节(1.7cm)，范围较前增大且强化部分减弱，恶性？动脉期肝Ⅷ段新见小结节样强化灶(0.8cm)，详请结合临床。RECIST疗效评价：病变进展PD。肿瘤再次复发。于2020-09-17行经皮肝癌射频消融术，术顺。（2020.09.21）开始规律予“卡瑞利珠单抗200mg q3w”及“阿帕替尼”靶向治疗，服用“阿帕替尼”3月余期间因四肢指甲开裂脱落、出血，予停用“阿帕替尼”改用“仑伐替尼”。
(6) 术后1年半到2年肿瘤稳定（2020.10-2021.03）AFP仍较高，期间多次AFP >1210ng/ml。多次（2020.10.18、2020.12.17、2021.03.03）返院复查上腹部MRI平扫+增强均提示“肝恶性肿瘤综合治疗后改变，肝Ⅱ段结节（1.7cm, LR-5），动脉期肝Ⅷ段结节（0.5cm, LR-3）”，先后行“无水酒精消融术”(2020.10.23)、2次“经皮肝癌I125粒子植入术”（2020.12.25、2021.03.19），术顺。联合“卡瑞利珠单抗200mg q3w”及“仑伐替尼”免疫及靶向治疗。RECIST疗效评价标准：病变稳定（SD）。
(7) 术后2年3月出现肿瘤转移（2021.06）AFP 10060ng/ml。2021-06-10上腹部MRI平扫+增强：1.肝恶性肿瘤综合治疗后改变，右肝后叶、左肝外叶治疗后病灶无强化（LR-无存活），肝Ⅱ段结节（1.7cm，LR-5），较前相仿；动脉期肝Ⅵ段结节（0.5cm, LR-3），较前相仿；2.结节性肝硬化并弥漫性增生结节；3.膈下新见结节（2.1*2.0cm），转移淋巴结？2021.06.25行“B超引导下腹腔转移结节I-125放射性粒子植入术”，术顺，并联合靶免治疗。
(8) 术后2年半肿瘤稳定（2021.09-2022.10）AFP >1210ng/ml。多次复查上腹部MRI平扫+增强均提示“1.肝恶性肿瘤综合治疗后改变，右肝后叶、左肝外叶治疗后病灶无强化（LR-无存活），肝Ⅱ段结节（LR-5），较前相仿；动脉期肝Ⅵ段结节（LR-3），较前相仿；2. 膈下结节，现显示不清。”，先后行放射性粒子置入放射治疗（2021.09.08）、无水酒精消融术（2021.10.23），术顺。继续“卡瑞利珠单抗200mg q3w” 联合“仑伐替尼” 治疗。RECIST疗效评价标准：病变稳定（SD）。
(9) 术后3年出现肿瘤多发转移（2021.11.18）2021-11-18 AFP >60500.00 ↑ ng/ml。异常凝血酶原：3527ug/L。上腹部MRI平扫+增强：1.肝恶性肿瘤综合治疗后改变，右肝后叶、左肝外叶治疗后病灶无强化（LR-无存活），肝Ⅱ段结节（LR-5），较前稍增大；动脉期肝Ⅵ段结节（LR-3），较前相仿。2.肝周腹膜多发结节（最大2.6*2.0cm），考虑转移。诊断：肝恶性肿瘤(伴膈下淋巴结、肝周淋巴结多发转移，综合治疗后复发 CNLC分期IIIb期) ，RECIST疗效评价：病变进展PD。决策：换“替雷利珠单抗 q3w”联合“仑伐替尼”治疗。
(10) 术后3年半肿瘤部分缓解（2022.05至今）2022-05-20 AFP：5.39ng/ml。异常凝血酶原：68ug/L。上腹部MRI平扫+增强：1.肝恶性肿瘤综合治疗后改变，右肝后叶、左肝外叶治疗后病灶无强化（LR-无存活），肝Ⅱ段结节较前缩小（1.6*1.2cm）、肝Ⅶ段结节（1.6*2.0cm，LR-5）较前增大，原动脉期肝Ⅵ段结节，现未见。2.结节性肝硬化并弥漫性增生结节；脾肿大。RECIST疗效评价：部分缓解（PR）。于2022.06.02行“S7段肝细胞癌射频消融术”，术顺，术后继续“替雷利珠单抗 q3w”联合“仑伐替尼”靶免治疗。地舒单抗持续使用。
安全性：
疗效评估达到PR，未出现安全性问题。
病例小结
该案例为原发性肝癌患者，经过TACE联合靶向药抗肿瘤治疗后疾病进展，改为靶免联合，仍未明显控制病情，术后2年3个月时出现肿瘤转移，调整治疗方案为替雷利珠单抗联合仑伐替尼综合治疗，3个月后达到部分缓解（PR），并持续PR状态近1年。治疗期间未出现免疫相关不良反应。在原有靶免药物治疗疗效不佳及时调整免疫检查点抑制剂为患者带来新的希望，替雷利珠单抗的应用增加了患者的治疗信心，并且有效改善预后。
骨转移又称为转移性骨病，是某些原发于骨组 织以外的恶性肿瘤经血行转移至骨组织引起的以 骨损害、疼痛为主要表现的疾病。骨转移的治疗需要以抗肿瘤和骨改良药物为基础的综合治疗。骨改良药物是一类缓解因骨转移引起的疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件药物的总称，目前包括双膦酸盐和RANKL抑制剂地舒单抗。地舒单抗为首个靶向RANKL的全人源化单克隆IgG2抗体，可与RANKL特异性结合抑制破骨细胞及其前体的形成和活化，打破骨转移“恶性循环”，有效延缓骨相关事件（SRE）的发生。该病例持续治疗期间，因骨转移征象，持续使用地舒单抗，过程中未出现骨折、脊髓压迫等骨相关事件，同时未报告颌骨坏死、低钙血症等不良反应。
[1]. Ntellas P, Chau I. Updates on Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024;44:e430028.
[2]. Vogel A, Finn RS, Blanchet Zumofen MH, et al. Atezolizumab in Combination with Bevacizumab for the Management of Patients with Hepatocellular Carcinoma in the First-Line Setting: Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Liver Cancer. 2023;12(6):510-520.
排版编辑：肿瘤资讯-Julian
苏公网安备32059002004080号
