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骨保护剂地舒单抗显著消解骨转移带来的骨相关事件（SREs），多维度提升结直肠癌骨转移患者远期生存

10月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）骨转移发生率相对较低，约为10-15%，但其发生往往预示着疾病进展和预后不良，5年生存率甚至低于5%^{[1, 2]}。与前列腺癌和乳腺癌骨转移不同，CRC骨转移多呈溶骨性改变，进展迅速，且常伴有严重疼痛和病理性骨折，严重影响患者的生活质量^[3]。另有研究表明，一旦发生骨转移，患者中位生存期将缩短至6-8个月。近年来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂的应用显著改善了RAS野生型CRC患者的预后，但骨转移的规范化管理仍面临诸多挑战。及时识别高危人群，采取积极的预防和治疗措施，对改善患者预后具有重要意义。本期分享了一例结直肠癌骨转移患者治疗经过，并予以点评，共同探讨规范化骨转移诊疗中骨相关事件预防和管理的重要性，以期为临床诊疗提供有益借鉴。

病例介绍

基本信息：

男，55岁

病史摘要：

患者因“进行性腰痛伴便血2月”就诊。患者于2023年11月开始出现腰部酸痛，逐渐加重，夜间明显。同期出现间断性便血，近1月出现排便习惯改变。

个人史、家族史、既往史：

既往体健，父亲因肝癌去世。

体格检查：

ECOG评分1分，腰椎棘突压痛明显，右下肢直腿抬高试验阳性

实验室检查：

CEA 186.5 ng/mL（↑），CA19-9 286 U/mL（↑），ALP 325 U/L（↑），LDH 386 U/L（↑）。血常规示轻度贫血（HGB 105 g/L）。骨代谢指标：β-CTX 1.86 ng/mL（↑），P1NP 168 ng/mL（↑），25-OH-VD 12.8 ng/mL（↓）。

肠镜检查：

发现距肛缘38cm处见一周径占据3/4周的溃疡型肿块，表面凹凸不平，质脆，易出血。活检病理：中分化腺癌，免疫组化：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），MMR稳定型（pMMR）。分子病理检测：RAS/BRAF野生型，HER2（-），TMB-L。

影像学检查：

增强CT示降结肠肿块（5.2×4.8cm），浸及浆膜层，区域淋巴结肿大；腰椎MRI显示L3-5椎体异常信号，L4椎体病理性骨折，椎管狭窄；全身骨显像：L3-5椎体、骶骨及右侧髂骨多发放射性浓聚灶；PET-CT证实为骨转移（SUVmax 12.6-15.8），同时发现双肺多发结节。

诊断：

降结肠中分化腺癌（cT4aN2bM1c，IVB期）；双肺多发转移；多发骨转移。

治疗经过：

经多学科讨论，考虑患者为RAS野生型转移性结直肠癌，且存在L4椎体病理性骨折和椎管狭窄，首先行L4椎体成形术及减压术，术后给予局部放疗（30Gy/10f）。同时启动一线系统治疗：FOLFIRI（伊立替康180 mg/m²，亚叶酸钙400 mg/m²，5-FU 400 mg/m² 静推，2400 mg/m²持续输注46h）联合西妥昔单抗（初始剂量400 mg/m²，后续250 mg/m²）。骨保护治疗方案：地舒单抗120mg q4w皮下注射，配合钙剂和维生素D补充。

治疗2周期后评估：CEA降至86.2ng/mL，腰痛明显缓解（VAS评分由8分降至2分）。4周期后复查显示：原发灶缩小（降幅55%），达PR标准；骨转移灶部分硬化；β-CTX降至0.82ng/mL，提示骨保护治疗效果良好。治疗6个周期后出现3级神经毒性，调整为FOLFOX方案继续治疗。9个月随访显示：原发灶和骨转移灶保持稳定，未出现新发转移灶，患者生活质量明显改善，ECOG评分维持在1分。

病例点评

随着结直肠癌患者生存时间的延长，影像学技术的进步，结直肠癌骨转移的发生率逐渐上升。因此在控制原发灶的同时，骨转移的早期诊断与治疗不容忽视。目前，关于结直肠癌骨转移可供参考的证据非常有限。本例结直肠癌骨转移病例对临床实践具有重要启示意义。结直肠癌骨转移的分子生物学基础仍未完全阐明，但研究表明，其可能涉及多个关键通路的异常激活。肿瘤细胞通过分泌PTHrP、IL-6、IL-11等细胞因子，激活破骨细胞，导致骨质破坏加速^[4]。这种溶骨性骨转移的特点决定了治疗策略的特殊性。

化疗联合靶向药物是目前临床治疗mCRC患者的标准一线方案。一线治疗获益后，后续治疗选择应在维持疗效的同时尽量降低不良反应。既往研究显示，标准化疗或化疗联合靶向药物的持续使用会增加药物毒性累积，导致治疗有效的患者中断。目前指南推荐用于RAS野生型mCRC患者的标准一线治疗方案是化疗联合抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗治疗。分子病理检测结果对治疗方案的制定具有重要指导意义^[5]。本例患者检出RAS野生型状态为靶向治疗提供了机会，西妥昔单抗与化疗联合可显著提高客观缓解率。CRYSTAL研究数据显示，这种联合策略在RAS野生型患者中的有效率可达59.3%^[6]。本例患者经治疗获得显著缓解，印证了分子分型指导下精准治疗的价值。骨转移的综合管理体现了多学科协作的重要性。手术、放疗和系统治疗的有机结合，为患者带来了最大获益。特别值得关注的是，早期启动规范化骨保护治疗，不仅有效控制了疼痛症状，还预防了潜在的骨相关并发症。此前，以唑来膦酸为代表的双磷酸盐类药物一直是临床医生防治肿瘤患者骨转移为数不多的选择之一，近年来，在多项大型临床实验中，地舒单抗（安加维）的优势逐渐得到体现。无论从首次发生骨相关事件（SREs）的时间，还是人均出现SREs的次数，都显著优于唑来膦酸^{[7, 8]}。其简便的口服给药方式、不受肾脏功能影响的血药浓度及排泄途径，给临床医生和患者双方极大的便捷与治疗的优化。

此外，治疗监测体系的建立对优化治疗策略至关重要。CEA和骨转换标志物的动态变化，不仅反映了治疗效果，还为预后评估提供了客观依据。影像学上观察到的骨转移灶硬化改变，提示骨微环境正在发生有利重构。这种多维度的疗效评估有助于及时调整治疗方案。不良反应管理彰显了个体化治疗的理念。神经毒性是伊立替康化疗的常见并发症，及时识别并调整方案，确保了治疗的持续性。同时，规范的钙剂和维生素D补充，有效预防了骨保护治疗相关并发症。这种全程化的管理策略为患者带来了持续获益。

纵观全球研究，结直肠癌骨转移的诊疗规范仍在不断完善。大规模临床研究数据表明，早期启动骨保护治疗可改善患者生存质量，可能延长总生存期。新型分子标志物的发现和治疗手段的创新，将为患者带来更多获益机会。结直肠癌骨转移的规范化管理需要建立完整的预防、诊断和治疗体系。及早识别高危人群，积极采取预防措施，结合分子分型指导个体化治疗方案的制定，是提高治疗效果的关键。同时，骨保护治疗应贯穿始终，与系统治疗密切结合，才能最大程度地改善患者预后。多学科协作的诊疗模式和规范化的随访体系，是确保治疗获益的重要保障。

参考文献

1. Baek, S.J., et al., The Characteristics of Bone Metastasis in Patients with Colorectal Cancer: A Long-Term Report from a Single Institution. World J Surg, 2016. 40(4): p. 982-6.
2. 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会, 中国结直肠癌骨转移多学科综合治疗专家共识（2020版）. 中华结直肠疾病电子杂志, 2020. 09(03): p. 217-221.
3. Talbot, J.N., F. Paycha, and S. Balogova, Diagnosis of bone metastasis: recent comparative studies of imaging modalities. Q J Nucl Med Mol Imaging, 2011. 55(4): p. 374-410.
4. Chen, Y.C., D.M. Sosnoski, and A.M. Mastro, Breast cancer metastasis to the bone: mechanisms of bone loss. Breast Cancer Res, 2010. 12(6): p. 215.
5. 中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会, RAS野生型转移性结直肠癌抗表皮生长因子受体单抗维持治疗中国专家共识（2024版）. 中华胃肠外科杂志, 2024.
6. Van Cutsem, E., et al., Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine. 360(14): p. 1408-1417.
7. Fizazi, K., et al., Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet, 2011. 377(9768): p. 813-22.
8. Saad, F., et al., Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst, 2004. 96(11): p. 879-82.

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排版编辑：肿瘤资讯-Shiro