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地舒单抗治疗宫颈癌骨转移疗效与安全性俱佳，深度改善患者骨痛症状，实现更优生存

10月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年，世界卫生组织（WHO）呼吁全球消除宫颈癌，提出90%确诊宫颈癌的妇女应得到有效治疗的战略目标^[1]。宫颈癌是全球女性第四大常见的恶性肿瘤。据WHO国际癌症研究机构（IARC） 2020年公布的全球癌症统计数据（GLOBOCAN 2020）显示，全球2020年估计新发宫颈癌604,127例，死亡341,831例，严重危害女性的健康^[2]。宫颈癌死亡的主要原因是诊断时即出现远处转移（晚期诊断）及治疗后发生远处转移，约15-20%的患者在疾病进展过程中会发生骨转移。与其他妇科肿瘤相比，HPV阳性宫颈癌骨转移具有独特的临床和分子特征。研究表明，HPV病毒蛋白通过调控多个信号通路影响骨微环境，不仅改变骨代谢平衡，还可能影响治疗反应。近年来，随着免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的应用，宫颈癌骨转移的治疗策略发生显著变化。然而，如何优化个体化治疗方案，实现免疫治疗与骨靶向治疗的有效整合，仍是当前临床面临的重要课题。本期分享了一例宫颈癌骨转移患者治疗经过，并予以点评，共同探讨规范化骨转移诊疗中骨相关事件预防和管理的重要性，以期为临床诊疗提供有益借鉴。

病例介绍

基本信息：

女，46岁

病史摘要：

患者因“腰背痛伴下肢乏力2月”就诊。患者有宫颈癌病史，于2022年3月确诊为宫颈鳞癌（IIB期），HPV16阳性。当时给予同步放化疗（盆腔外照射45Gy/25f+局部加量15Gy，同步顺铂40 mg/m²每周一次，共5周），后续随访疾病稳定。2023年12月开始出现进行性腰背痛，以活动后加重，夜间尤甚，同时伴有左下肢麻木和乏力。

既往史：

无殊。

体格检查：

ECOG评分2分，T12-L2棘突压痛及叩击痛阳性，左侧下肢肌力IV级，病理反射阴性。

实验室检查：

HPV16核酸阳性，SCC 16.8 ng/ml（↑）；血钙2.62 mmol/L（↑），ALP 286 U/L（↑），β-CTX 1.52 ng/mL（↑），血清1,25-(OH)2VD3 15.6 pg/mL（↓）。PD-L1（CPS）检测示：肿瘤细胞及相关免疫细胞总阳性评分20。

影像学检查：

腰椎MRI示T12、L1、L2椎体异常信号，L1椎体病理性骨折，椎管狭窄；全身骨显像：上述椎体及左髋骨、骶骨多发放射性浓聚灶；PET-CT示：相应部位FDG摄取增高（SUVmax 8.2-10.6），同时发现盆腔复发病灶。

基因检测：

PIK3CA E545K突变，PTEN缺失，TMB-H（18mut/Mb）。

诊断：

宫颈鳞癌 rT2bN0M1（IVB期）。

治疗经过：

经多学科讨论，考虑患者存在L1椎体病理性骨折和脊髓压迫风险，首先行L1椎体成形术及椎管减压术。术后病理再次证实为中-低分化鳞状细胞癌，免疫组化：p16(+++)，p53突变型表达，Ki-67 60%。手术恢复顺利后，启动系统治疗：帕博利珠单抗200mg q3w联合仑伐替尼20mg qd。同时开始规范化骨保护治疗：地舒单抗120mg q4w皮下注射，配合碳酸钙D3片（钙600 mg+维生素D3 400 IU）bid口服。

治疗1个月后，患者疼痛明显缓解（VAS评分由8分降至2分），下肢肌力恢复至正常。2个周期后评估：盆腔复发灶退缩明显（PR），骨转移灶呈现混合反应，部分病灶密度增高。实验室检查：SCC降至6.2ng/ml，β-CTX降至0.68ng/mL，血钙恢复正常。治疗3个月时出现免疫相关甲状腺功能亢进（TSH<0.01mIU/L，FT4 38.2pmol/L），予以甲巯咪唑治疗，暂停免疫治疗2周。激素水平恢复后重启治疗，并将仑伐替尼减量至14mg qd。6个月随访显示：疾病持续缓解，骨转移灶硬化明显，未出现新发病灶。患者ECOG评分改善至1分，已恢复日常工作。

病例点评

在我国，人乳头状瘤病毒（HPV）的总体流行率为21.66% ，面临着严峻的子宫颈癌疾病负担^[3]。同时，对于复发性或转移性宫颈癌的治疗，目前在全球范围内都是一项巨大的挑战，宫颈癌发生远处转移后的治疗选择目前仍然有限。本例HPV相关宫颈癌骨转移患者的诊疗过程深刻反映了精准治疗时代骨转移管理的新理念和新策略。从分子病理学视角分析，HPV病毒蛋白E6/E7通过抑制p53和pRb功能，不仅促进肿瘤进展，还可能通过调控RANK/RANKL/OPG轴影响骨代谢^[4]。研究表明，HPV16阳性患者的骨转移风险较阴性患者高出约1.8倍，这种差异可能与病毒蛋白诱导的微环境改变有关。同时，该患者存在PIK3CA突变和PTEN缺失，这种分子特征提示PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活，可能是骨转移发生的重要驱动因素。

本例患者的治疗方案选择帕博利珠单抗作为PD-1抑制剂，其有效性可能与患者较高的PD-L1表达（CPS 20）和肿瘤突变负荷（TMB-H）相关。KEYNOTE-826研究证实，在复发转移性宫颈癌中，免疫治疗可使总生存期（OS）延长约8个月，且不论PD-L1状态^[5]。值得注意的是，HPV阳性肿瘤可能对免疫治疗更为敏感，这与病毒抗原诱导的免疫应答增强有关。仑伐替尼通过多靶点抑制血管生成，不仅能协同增强免疫治疗效果，还可能通过影响骨微环境血管重塑发挥骨靶向作用。

在骨转移的管理策略中，本例采用了手术、免疫治疗和骨保护治疗相结合的综合方案。手术干预的时机选择尤为关键，对于存在病理性骨折和神经受压的患者，早期手术不仅能改善症状，还为后续系统治疗创造条件。地舒单抗作为RANKL单抗，其作用机制与HPV诱导的骨代谢紊乱直接相关。最新研究发现，RANKL抑制可能通过重塑骨免疫微环境增强免疫治疗效果。该患者治疗后骨转移灶出现显著硬化改变，这种放射学表现可能反映了骨微环境的重构过程。

不良反应的管理体现了个体化治疗的重要性。免疫治疗相关的内分泌不良反应虽然发生率较高，但通过规范化管理可以得到有效控制。本例患者出现的甲状腺功能亢进经短期干预后顺利恢复，这提示在维持长期治疗获益的同时，动态监测和及时干预同样重要。值得注意的是，骨保护治疗贯穿始终，这种策略不仅预防了骨相关事件的发生，还可能通过免疫调节作用增强系统治疗效果。

在骨转移的规范化管理中，地舒单抗的及早介入具有重要的临床意义。首先，从发病机制来看，HPV阳性宫颈癌患者的骨转移往往表现出更高的骨吸收活性，这与病毒蛋白激活RANK/RANKL信号通路密切相关。研究显示，及早使用地舒单抗可使骨相关事件的风险降低约50%。更重要的是，近期的转化医学研究发现，RANKL抑制不仅能预防骨质破坏，还可能通过多个机制增强抗肿瘤免疫反应：其一，地舒单抗可减少骨髓中抑制性T细胞的比例；其二，通过稳定骨微环境，改善免疫细胞的功能；其三，可能通过影响树突状细胞的成熟过程增强抗原提呈^[6]。这些发现为早期启动骨保护治疗提供了新的理论基础。

特别值得指出的是，规范化的骨保护治疗对维持患者生存质量具有决定性作用。本例患者在确诊骨转移的同时即启动地舒单抗（安加维）治疗，不仅有效控制了疼痛症状，还预防了潜在的骨相关并发症。研究表明，骨相关事件的发生会显著影响患者的总生存期，平均缩短约6-8个月。而及早使用骨保护药物可使患者的中位生存期延长约4.5个月。因此，骨保护治疗应被视为转移性宫颈癌综合治疗方案中不可或缺的组成部分。

骨转换标志物β-CTX的动态下降不仅反映了骨保护治疗的效果，还可能预示着更好的预后。Meta分析显示，骨转换标志物的正常化与生存获益显著相关。此外，影像学上观察到的骨转移灶硬化改变提示骨微环境的重塑，这种改变往往与更好的疾病控制相关。因此，建议在随访中将骨代谢标志物监测纳入常规评估体系。此外，生物标志物的监测在指导个体化治疗方面发挥着重要作用。除常规的SCC和HPV检测外，新型标志物如循环肿瘤DNA（ctDNA）和特定microRNA的检测可能为早期预警骨转移提供新的工具。研究发现，某些特定的microRNA表达谱与宫颈癌骨转移的发生具有相关性，这为未来个体化预防策略的制定提供了方向。

综上，本例病例深刻说明了在HPV相关宫颈癌骨转移的管理中，及早启动骨保护治疗的重要性。地舒单抗作为RANKL通路的特异性抑制剂，不仅能有效预防骨相关事件，还可能通过免疫调节作用增强系统治疗效果。在免疫治疗时代，骨保护治疗已不仅是支持治疗的手段，而是整体治疗策略中的关键环节。只有将骨保护治疗前移，与手术、免疫治疗等其他治疗手段有机结合，才能最大程度地改善患者预后。未来，随着对骨转移分子机制认识的深入，骨保护治疗的时机选择和个体化方案的制定将更加精准，从而进一步提升患者的生存获益。

参考文献

1. Gultekin, M., et al., World Health Organization call for action to eliminate cervical cancer globally. International Journal of Gynecologic Cancer, 2020. 30(4): p. 426.
2. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
3. 林文煜, 王., 孙蓬明, HPV感染后微环境在子宫颈癌发生发展中的研究进展. 中华妇产科杂志, 2024.
4. Yim, E.K. and J.S. Park, The role of HPV E6 and E7 oncoproteins in HPV-associated cervical carcinogenesis. Cancer Res Treat, 2005. 37(6): p. 319-24.
5. Colombo, N., et al., Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. New England Journal of Medicine, 2021. 385(20): p. 1856-1867.
6. Schaper-Gerhardt, K., et al., The RANKL inhibitor denosumab in combination with dual checkpoint inhibition is associated with increased CXCL-13 serum concentrations. European Journal of Cancer, 2024. 202: p. 113984.

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排版编辑：肿瘤资讯-Shiro