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【少靶真探营】双侧肺癌术后复发伴多发淋巴结转移IIIB期肺腺癌患者，D+T方案带来超32个月长效持续缓解！

12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

肺癌是肿瘤相关死亡率最高的疾病，给社会带来了沉重的疾病负担。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌发病率的85% 以上，且大部分患者在确诊时已为局部晚期或转移阶段，无法通过手术根治，五年生存率为26.5% 左右^[1]。驱动基因阴性的非小细胞肺癌的标准方案为免疫联合含铂双药化疗，但许多患者难以耐受化疗的毒副作用而被迫中止治疗。随着肺癌靶点的发现和药物研发的不断革新，靶向治疗不仅为驱动基因阳性的患者提供了新的治疗选择，同时也显著延长了患者的生存时间。BRAF V600E突变作为NSCLC中一类重要的驱动基因突变，通过异常激活MAPK信号通路促进肿瘤进展^[2]。达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗方案通过同时抑制BRAF和MEK，实现了对MAPK信号通路的完整阻断，为BRAF V600E突变NSCLC患者带来了前所未有的长生存希望。

本期“少靶真探营”将分析一例双侧肺癌术后复发伴多发淋巴结转移BRAF V600E突变IIIB期肺腺癌患者一线化疗不耐受，二线采用达拉非尼联合曲美替尼治疗后肿瘤退缩明显，并取得持续生存获益（PFS已超32个月）的典型病例。该病例由宁波大学附属第一医院刘芳医生提供，并邀请宁波大学附属第一医院黄微娜教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

黄微娜

主任医师硕士生导师

宁波大学附属第一医院呼吸与危重症医学科
中国抗癌协会会员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
浙江省数理医学宁波肿瘤粒子与营养智能专委会委员
浙江省医学会流行病学与循证医学分会委员
浙江省医学会呼吸病学分会感染学组委员
浙江省呼吸感染性疾病诊治联盟委员
宁波市医学会呼吸病学分会委员

刘芳

主治医师

宁波大学附属第一医院

浙江大学呼吸病学硕士，曾在上海肺科医院进修学习。
擅长肺血管病，肺肿瘤及常见呼吸系统疾病诊治
擅长肺循环介入诊疗及气管镜技术。

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，65岁。

病史摘要：患者于2022年1月17日以“肺结节术后6年，发现左上肺占位1周”入院。2018年5月23日患者行“胸腔镜下右下肺癌根治+胸膜粘连烙断术”，术后局部手术标本提示：（右下肺）浸润性腺癌，腺泡为主型，肿块最大径1.5cm，未见明确脉管、神经侵犯，未累及肺膜，支气管切缘阴性，周围淋巴结未转移。2018年11月14日行“胸腔镜左上肺段切除术+纵膈淋巴结清扫术”，术后局部手术标本提示：（左上肺舌段）浸润性腺癌，以腺泡为主型，其次为乳头，微乳头型，结节最大径约1.3cm，肺膜侵犯（-），未见明确脉管癌栓及神经侵犯，肺切缘（-），周围肺组织（-），淋巴结未见转移。

既往史：患者有高血压4年，平素不规律服用降压药物控制血压，具体不详。脑梗塞病史3年，平时服用拜阿司匹林片。

个人史，家族史：无殊。

影像学检查：

胸部平扫+增强CT：1. 肺癌术后改变，左肺门区占位，肺癌复发可能； 2. 左肺门、纵隔多发肿大淋巴结，转移首先考虑；3. 两肺散在炎性灶；4. 右侧胸腔少量积液。

全身PET-CT：1. 2022年1月13 日PET-CT结果示：右下肺癌术后，左上肺癌术后，左肺上叶肺门区结节影，考虑肿瘤复发；2. 左下颈部、双侧锁骨上、纵膈、左肺门多发淋巴结转移。

内镜检查： 2022年1月17日支气管镜检查示：左上叶固有段支气管粘膜病变，右侧下叶术后改变。

病理检查：2022年1月18日细胞学病理诊断结果显示：（左上叶固有段）涂片中找到多堆癌细胞（非小细胞性，倾向腺癌）。

基因检测：BRAF p.V600E突变。丰度19.16% 。

临床诊断：左肺腺癌rT2N3M0IIIB期； BRAF V600E突变； PS 0分。

治疗过程

一线化疗不耐受：自2022年1月20日至2022年3月9日予以患者 “培美曲塞1g ivgtt d1+顺铂150mg ivgtt d1”化疗方案，3个疗程后患者因毒性不耐受而停止化疗。

疗效评价：

二线双靶方案精准治疗：2022年4月起改用“曲美替尼+达拉非尼”双靶联合方案。2022年5月4日（用药2个月后）复查影像学检查结果示：左上叶病灶实性部分较前退缩明显，纵隔淋巴结缩小；疗效评价为部分缓解（PR）。之后每4-6月复查，至末次复查时间2024年8月24日：病灶维持PR，达到持续缓解， PR：32个月余。

疗效评价：

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专家点评

黄微娜教授：双侧肺癌术后复发伴淋巴结多发转移，基因检测是关键，达拉非尼联合曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶联合方案实现BRAF V600E突变患者快速缓解，长效控癌

本例患者的临床特点及治疗经过具有重要的临床实践指导价值。首先，患者在相对较短的时间内先后出现双侧肺腺癌，且术后快速出现淋巴结转移性复发，这种侵袭性的疾病进展模式与BRAF V600E突变型肺癌的生物学行为特征高度吻合。既往研究显示，BRAF V600E突变型肺腺癌常表现出独特的病理学特征，如微乳头样生长模式，这与肿瘤的侵袭性和转移倾向密切相关^[3]。本例患者的病理报告中提到微乳头成分的存在，印证了这一特点。这提示我们，对于具有高危病理特征的肺腺癌患者，及早进行包括EGFR/ALK/ROS1/BRAF/RET等驱动基因检测具有重要的临床指导意义。

既往文献报道的BRAF突变型NSCLC对化疗敏感性低。一项针对17,664例接受化疗的NSCLC患者的分析显示，BRAF突变患者（其中66.3%为V600突变）接受紫杉烷类化疗的中位PFS仅为4.2个月^[4^]。值得注意的是该患者在接受标准含铂双药化疗时出现明显的不耐受性，仅完成3个疗程就因毒性反应不得不中止化疗，这种情况在临床实践中并不罕见，凸显了寻求更优治疗选择的迫切性。

达拉非尼联合曲美替尼双靶向治疗在本例患者中展现出的显著疗效尤其值得关注。这一治疗策略的分子生物学基础在于：达拉非尼通过选择性抑制BRAF V600E突变激酶，阻断其介导的RAF依赖性MEK磷酸化，而曲美替尼作为MEK1/2抑制剂则进一步阻断下游信号传导。两药联用产生的协同效应不仅能够更有效地抑制ERK信号通路，还可能延缓耐药的发生。本例患者在接受双靶向治疗仅2个月后即实现显著缓解，且维持PR状态长达32个月，这一疗效显著超出预期。特别是考虑到患者此前化疗的不耐受状况，双靶向治疗展现出的良好耐受性更具有临床意义。

这一诊疗经验对指导临床实践具有深远启示。首先，它强调了动态分子检测在NSCLC诊疗过程中的核心地位。即使是早期手术治疗的患者，在复发后及时明确分子分型对优化治疗策略至关重要。其次，本例验证了BRAF/MEK双靶向治疗的临床价值，不仅体现在快速且持久的疾病控制上，更重要的是提供了一种耐受性更好的治疗选择。这对于提高患者生活质量和治疗依从性具有重要意义。

此外，本例也为我们提供了关于治疗策略优化的思考。近年来，一项来自中国的真实世界研究显示，在129例BRAF突变NSCLC患者中，双靶向治疗一线应用可获得长达25个月的中位PFS，显著优于化疗或免疫治疗^[5]。这提示我们，对于明确携带BRAF V600E突变的患者，在条件允许的情况下应考虑尽早使用双靶向治疗。值得一提的是，该方案已纳入医保范围，这在很大程度上解决了患者的用药可及性问题。

然而，我们也需要清醒地认识到，靶向治疗的获益终将面临耐药的挑战。关于BRAF/MEK抑制剂耐药机制的深入研究仍在继续，包括旁路激活、下游重激活等多种机制的探索。这提示我们需要在临床实践中建立规范的疗效监测体系，并积极开展耐药机制相关研究，为克服耐药开辟新的途径。同时，对于既往接受过手术治疗的患者，还需要特别关注疾病进展模式和转移特征，这对于优化治疗策略和预测预后具有重要意义。

参考文献

1. Ganti, A.K., et al., Update of Incidence, Prevalence, Survival, and Initial Treatment in Patients With Non–Small Cell Lung Cancer in the US. JAMA Oncology, 2021. 7(12): p. 1824-1832.
2. Fan, Y., et al., EP08.02-052 Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9): p. S423.
3. Marchetti, A., et al., Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations. J Clin Oncol, 2011. 29(26): p. 3574-9.
4. Couraud, S., et al., Clinical outcomes of non-small-cell lung cancer patients with BRAF mutations: results from the French Cooperative Thoracic Intergroup biomarkers France study. Eur J Cancer, 2019. 116: p. 86-97.
5. Jia, B., et al., 36P Prevalence, clinical characteristics, and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: A real-world multi-center study. Journal of Thoracic Oncology, 2023. 18(4): p. S61.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX