首页 > 文章详情

【直抒胸意】胡学飞教授：ctDNA检测为NSCLC诊疗带来的那些改变

12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于液体样本的ctDNA检测是一种非侵入性检测方法，近年来受到越来越多的关注。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，通过ctDNA检测识别微小残留病灶（MRD）有望为患者进行更细化的预后分层，为临床治疗提供指导。近期，一项发表于Trends in Cancer（IF=14.3）的综述系统回顾了ctDNA检测在NSCLC中的临床价值，展望了未来应用前景^[1]。【肿瘤资讯】特邀同济大学附属上海市肺科医院胡学飞教授进行点评。

ctDNA有望指导NSCLC治疗决策

在临床诊断、新辅助治疗期间或术后检测ctDNA，有望识别出高复发风险患者以开展针对性的治疗措施。多项临床研究已经证实了，新辅助、辅助或围术期免疫治疗为可切除NSCLC患者带来的预后改善。新辅助治疗可在原发肿瘤仍存在时达到更好的系统治疗效果，辅助治疗则可以杀死微转移肿瘤，巩固治疗效果。临床中部分符合辅助治疗适应症的患者可能仅需根治性手术便可达到治愈，而有存在微转移患者可能需要免疫治疗，提示了生物标志物优化治疗策略的临床需求。

液体活检是一种非侵入性方法，可以通过采集肿瘤细胞脱落于患者体液中的ctDNA，检测肿瘤的持续存在或预测临床进展可能。近期研究指出，ctDNA可以作为一种用于可切除NSCLC的独立于TNM分期的预后生物标志物，改善风险分层^[2，3]。

图1 ctDNA在NSCLC领域应用场景

ctDNA检测可用于临床诊断的风险分层

在使用TNM分期和可切除性对肿瘤进行评估时，ctDNA检测也可能指导风险分层。在2020年发表的一项研究中，研究者使用肿瘤信息癌症个性化深度测序（CAPP-seq）检测48个血浆样本，并依据ctDNA水平[低vs高，风险比（HR）9.34]，成功区分了I期患者预后不良与预后良好的群体^[4]。另一项研究显示，在肺腺癌中，诊断性ctDNA检测与更差的无复发生存期（RFS）显著相关（n=280，HR 6.0），然而，这种现象在肺鳞癌患者中的差异不明显（n=43，HR 2.4）^[5]。II期NADIM研究数据支持，新辅助免疫治疗前基线ctDNA水平可作为IIIA期NSCLC患者的预后分层因素^[6]，提示术前ctDNA检测可以进一步细化TNM临床分期——特别是在肺腺癌患者中。

在TRACERx研究中，研究者基于锚定多重PCR技术的肿瘤信息个性化方法评估了197例患者的术前ctDNA及生存数据^[7]。结果显示，在88例I-III期肺腺癌患者中，对比ctDNA高水平或ctDNA低水平患者，ctDNA阴性的患者获得了更好的总生存期结果，2年OS率分别为24% vs. 63% vs. 90%，但RFS结果相似。在81例非腺癌患者中，ctDNA阴性患者的OS结果与ctDNA高/低水平患者的OS无显著差异。另外，诊断时ctDNA阳性患者更可能具有隐匿纵隔淋巴结转移，提示ctDNA检测可作为临床风险分层手段不足时的补充手段。ctDNA作为预后生物标志物的问题也同样存在，包括检测灵敏度可能受到检测方法、阈值等的影响。

新辅助治疗期间的ctDNA动态检测

目前一些III期研究已经尝试在新辅助治疗期间进行ctDNA的动态评估。在CheckMate 816研究中^[8]，研究者追踪了新辅助免疫联合化疗期间的ctDNA动态变化。结果指出，在两周期新辅助治疗后ctDNA达到清除的患者更易达到病理完全缓解（pCR），然而可能因检测样本量较小，ctDNA清除在长期临床指标如无事件生存期（EFS）中的预测价值尚不明确。ctDNA与长期生存指标间的相关性仍需要大样本随机对照研究的验证。若术前持续可检测到ctDNA，可能提示患者具有更高的复发风险，或可指导辅助治疗方案的选择，特别是当患者对术前系统治疗方案耐药时，ctDNA检测结果支持治疗方案的转换。

ctDNA检测MRD状态的关键时间点

有研究使用ctDNA检测评估MRD的状态^[5，9]，在术后关键时间节点进行ctDNA检测，可以有效指导辅助治疗的决策。在TRACERx研究中^[7]，MRD阳性检测关键节点被设定为切除后120天内检测到ctDNA，在108例（共131例）符合标准的血液样本中，27例（25%）为MRD阳性，对比MRD阴性患者，MRD阳性患者显示更差的无病生存期（DFS HR 6.8）和OS（HR 5.3），93%的MRD阳性患者经历了疾病复发。

关键节点时，MRD状态预测复发的临床灵敏度为49%，即51%的复发患者是MRD阴性。MRD阳性和阴性患者的疾病复发模式存在差异，MRD阳性患者往往比MRD阴性患者更早发生复发，且复发MRD阳性患者比MRD阴性患者的OS结果显著更短。数据表明，ctDNA检测MRD阳性提示患者预后不良。因此，可以通过MRD检测指导NSCLC治疗的升阶或降阶，然而需要谨慎考虑降阶治疗，尤其在脑转移患者中，可能导致治疗不足。总之，通过评估MRD以期降低治疗强度，还需要前瞻性、随机试验的进一步验证。

图2 TRACERx研究ctDNA检测队列

图3 TRACERx研究中MRD阳性/阴性患者的复发情况与生存曲线

图4 微转移肿瘤负荷对可切除NSCLC MRD状态的影响

ctDNA作为预后生物标志物的挑战

ctDNA检测的临床价值仍需要更多临床研究的验证，特别是需要进一步验证其指导患者管理。例如一些研究对ctDNA阳性患者进行了积极干预措施，但需要观察更长期的随访结果。另外，ctDNA检测的经济因素同样是需要考量的重要因素。

专家点评

胡学飞教授

上海市肺科医院胸外科

主任医师、医学博士

中国临床肿瘤学会微创外科专委会委员
上海市医学会肿瘤靶分子专委会青委委员
上海医药行业协会规范化诊治专业委员会委员
中华医学会结核分会胸外科专委会委员
中国医药教育协会智能医学专业委员会胸部肿瘤精准与智能诊疗分会常委
欧洲胸外科协会会员（ESTS）
上海市医师志愿者联盟高级别专家
同济大学医护联合会理事
上海市青年五四奖章
日喀则人民医院最佳援藏干部
上海市肺科医院优秀医师奖优秀党员
上海市第三十五届优秀发明选拔赛优秀发明金奖
发表论文30余篇，其中SCI论文21篇；参编专著5部。参与、主持国自然和市科委课题4项
2021全国精英赛手术视频肺段组上海、华东、全国第一名

ctDNA检测是过去几年来肿瘤诊疗的热门关键词。通过ctDNA检测识别MRD，有望实现患者更精准的临床分层，包括预测患者病理缓解、长期生存等，还可以通过ctDNA与其他指标的综合评估指导全新的临床治疗策略。尽管ctDNA检测的临床价值得到越来越高的认可，但目前仍尚未形成临床标准。

未来，若要将ctDNA检测纳入NSCLC的临床管理策略，仍需要更多的循证医学证据及更高的检测可及性，需要充分权衡其与现有临床分层标准的关系，形成全新的标准评估体系。期待未来ctDNA检测在NSCLC中发挥潜能，点亮更多希望。

参考文献

[1] Abbosh， Chris et al. Implementing circulating tumor DNA as a prognostic biomarker in resectable non-small cell lung cancer. Trends in Cancer， Volume 10， Issue 7， 643 – 654.
[2] Yun， J.K. et al. Validation of the 8th edition of the TNM staging system in 3，950 patients with surgically resected non-small cell lung cancer. J. Thorac. Dis. 2019; 11:2955-2964
[3] Hwang， J.K. et al. Validation of the eighth edition TNM lung cancer staging system. J. Thorac. Oncol. 2020; 15:649-654.
[4] Chabon， J.J. et al. Integrating genomic features for non-invasive early lung cancer detection. Nature. 2020; 580:245-251.
[5] Xia， L. et al. Perioperative ctDNA-based molecular residual disease detection for non-small cell lung cancer: a prospective multicenter cohort study (LUNGCA-1). Clin. Cancer Res. 2022; 28:3308-3317.
[6] Provencio， M. et al. Overall survival and biomarker analysis of neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in operable stage IIIA non-small-cell lung cancer (NADIM phase II trial). J. Clin. Oncol. 2022; 40:2924-2933.
[7] Abbosh， C. et al. Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA. Nature. 2023; 616:553-562.
[8] Forde， P.M. et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N. Engl. J. Med. 2022; 386:1973-1985.
[9] Moding， E.J. et al. Detecting liquid remnants of solid tumors: circulating tumor DNA Minimal residual disease. Cancer Discov. 2021; 11:2968-2986.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普