原发性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是原发于成熟记忆T细胞肿瘤性疾病，最常见的亚型是蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）。目前最广泛被接受的CTCL分期系统是TNMB分期系统和国际皮肤淋巴瘤协会/欧洲癌症研究和治疗组织（ISCL/ETORC）改良分期系统。早期CTCL患者主要以皮肤的局部治疗为主，预后良好，而晚期患者往往需要全身治疗。因传统疗法治愈率低且疗效持续时间短，目前尚无标准推荐治疗方案，迫切需要新疗法提升疗效，改善患者生存。近年来针对T细胞淋巴瘤免疫靶向药物的研发，改变了晚期MF/SS的治疗模式，文章对新型免疫靶向治疗药物的新进展进行综述。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）有助于组蛋白去乙酰化和基因转录的表观遗传抑制，参与T细胞淋巴瘤的发生。HDACi诱导组蛋白和非组蛋白质的乙酰化，促进调节基因表达、诱导细胞凋亡和细胞周期停滞、抑制血管生成以及调节DNA损伤和修复。该类药物目前有伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、贝利司他等。
伏立诺他
伏立诺他是HDAC1、HDAC2、HDAC3（Ⅰ类）和HDAC6（Ⅱ类）的有效抑制剂。在其治疗难治CTCL患者的Ⅱ B期试验中，Ⅱ B期或以上晚期患者的客观缓解率（ORR）为29.5%。另一项伏立诺他治疗接受过多次系统治疗的难治CTCL的Ⅱ期临床试验中MF/SS患者ORR为24.2%，均为部分缓解（PR），缓解持续时间（DOR）为15.1周。临床可考虑将伏立诺他作为伴有骨髓、内脏等受累，肝肾功能正常且接受过多次系统治疗的晚期成年CTCL患者的治疗选择。
罗米地辛
罗米地辛是一种选择性抑制Ⅰ类HDAC的双环肽，在治疗难治性Ⅰ A~Ⅳ B期MF/SS患者临床试验显示ORR为34%，DOR为13.7个月。在单药治疗Ⅰ B~Ⅳ A期接受过≥1次系统治疗的MF/SS患者单臂Ⅱ期研究中，ORR为38%。研究证明罗米地辛具有显著且持续的单药活性及可控的安全性。罗米地辛联合多柔比星脂质体治疗接受过≥1次系统治疗的Ⅰ B~Ⅳ B期的复发/难治CTCL患者的Ⅰ期研究显示，21例CTCL患者的ORR为70%，两药联合治疗的疗效显著，可作为皮肤受累严重患者进行皮肤定向治疗或异基因造血干细胞移植的桥接治疗。
帕比司他与贝利司他
帕比司他是一种有效的口服泛去乙酰酶抑制剂，可提高参与多种致癌途径的蛋白质的乙酰化，具有抗肿瘤和抗血管生成的特性。在Ⅱ期试验中，Ⅰ B~Ⅳ A期接受≥2次系统治疗的复发MF/SS患者使用帕比司他治疗的ORR为17.3%，且安全性可控 。贝利司他是一种HDACi。在治疗复发/难治CTCL的Ⅱ期临床试验中，接受过皮肤治疗及系统治疗的29例CTCL患者ORR为13.8%，但发生室颤、血小板减少、麻痹性肠梗阻等严重不良事件。可见虽然贝利司他的临床活性良好，但其安全性有待进一步证实。
维布妥昔单抗（BV）
BV由CD30的单克隆抗体与甲基瑞奥西汀E（MMAE）耦连构成，当BV与CD30结合后，抗体-药物结合物被内化，抗体被溶酶体切割，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。BV治疗CD30 + CTCL患者和48例CD30 +淋巴增生性疾病/MF患者的两项研究证明了BV疗效与CD30表达无关。BV的Ⅲ期试验中，97例MF患者分成BV组与由医生选择的甲氨蝶呤/贝沙罗汀治疗组，结果显示BV组的ORR为65%，无进展生存（PFS）时间为15.9个月；医生选择组ORR为16%，PFS时间为3.5个月。两组相比，BV组显著提高了患者的ORR，延长了PFS时间，这表明BV治疗晚期MF更有效。该药已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于已接受过系统治疗的CD30 +成年MF患者，其临床效果有待进一步积累。
单克隆抗体
莫格利珠单抗
人源化CC趋化因子受体4（CCR4）主要表达在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的细胞表面和正常表达的Th2细胞、调节性T细胞和NK细胞。莫格利珠单抗治疗PTCL主要是通过抗体依赖性细胞介导的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）直接杀伤肿瘤细胞。在莫格利珠单抗Ⅰ~Ⅱ期研究中，38例CTCL患者的ORR为36.8%，PFS时间为11.4个月。Ⅲ期试验显示，与伏利诺他相比，莫格利珠单抗显示出显著的高ORR和延长的PFS，且疗效与患者的CCR4表达高低无关。莫格利珠单抗于2022年10月在中国获批用于接受过≥1次系统治疗的晚期MF/SS成年患者。
阿仑单抗
CD52表达于大部分恶性B细胞和多种T淋巴细胞表面。阿仑单抗是一种人源化单克隆抗体，可选择性靶向CD52抗原，与表达CD52细胞结合后，通过补体依赖的细胞溶解作用，导致细胞凋亡。阿仑单抗治疗22例晚期MF/SS患者的Ⅱ期研究显示患者的ORR为55%，常见不良反应有血液学毒性、感染（其中18%的患者出现巨细胞病毒再激活）。阿仑单抗治疗39例晚期CTCL患者的ORR为51%，其中SS组ORR为70%、MF组ORR为25%。该药对SS患者疗效显著高于MF及转化型CTCL。
IPH4102
KIR3DL2是一种杀伤细胞免疫球蛋白样受体，在正常CD8 + T细胞、NK细胞亚群及CTCL患者的CD4 +肿瘤性T细胞中表达，而在正常CD4 + T细胞上不表达。IPH4102是一种人源化的针对KIR3DL2的单克隆抗体，通过ADCC和吞噬作用，选择性和有效地耗尽KIR3DL2 +细胞，包括原代Sézary细胞。一项35例SS患者接受IPH4102治疗研究显示ORR为42.9%，DOR为13.8个月，PFS时间为11.7个月。由此可见IPH4102可能成为晚期SS患者的可能性治疗选择。
免疫检查点抑制剂治疗
程序性死亡受体1（PD-1）作为负调控因子抑制正常的T细胞反应，PD-1抑制剂既可以通过ADCC直接杀伤肿瘤细胞，也可以激活体内CD8 +的细胞毒作用和调节肿瘤免疫微环境。70% SS患者和>40% MF患者肿瘤细胞中都存在PD-1的高表达。目前纳武利尤单抗、帕博利珠单抗在治疗T细胞淋巴瘤中取得了较好疗效。纳武利尤单抗治疗接受过≥1次系统治疗的复发/难治T细胞淋巴瘤的Ⅰ B期研究中显示，13例MF患者ORR为15%，PFS时间为10周 。在帕博利珠单抗治疗24例晚期接受过多次系统治疗的CTCL患者Ⅱ期研究显示ORR为37.5%。这些结果肯定了免疫点检查抑制剂在治疗MF和SS疾病的效果，或许其可成为治疗接受过≥1次系统治疗且程序性死亡受体配体1/2（PD-L1/2）表达阳性的难治MF/SS的一种新策略。
贝沙罗汀
贝沙罗汀是一种新型的合成维甲酸类似物，可选择性与维甲酸类X受体（RXR）亚单位结合，高效低毒。在治疗晚期CTCL的Ⅱ~Ⅲ期试验结果显示，剂量超过每天300 mg/m2时，ORR为55%，完全缓解（CR）率为13%。贝沙罗汀联合地尼白细胞介素（DD）治疗14例复发/难治CTCL的Ⅰ期试验中，患者ORR为67%，结果表明相比单用贝沙罗汀或DD，联合用药能起到较好的治疗效果。该药已获美国FDA批准用于治疗接受过≥1次全身性治疗所有阶段的CTCL。
普拉曲沙
普拉曲沙是一种抗肿瘤的叶酸类似物，主要抑制二氢叶酸还原酶，进而抑制DNA合成，从而导致肿瘤细胞死亡。普拉曲沙治疗22例复发/难治PTCL患者的Ⅰ~Ⅱ期研究中，20例可评价患者的ORR为45%。在联合贝沙罗汀治疗34例复发/难治CTCL的Ⅰ~Ⅱ期的研究显示，两药联合治疗的患者ORR为60%，而普拉曲沙的单药ORR为45%，贝沙罗汀的单药ORR为35%，且两药联用的不良反应有所降低。该药2020年在中国上市用于复发/难治PTCL。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗
CAR-T是一种利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体的T细胞，具有独特的靶向性、杀伤活性和持久性，是过继性细胞免疫治疗的最新解决方案。CD4广泛表达于PTCL，而在造血干细胞上缺乏表达，因此是T细胞恶性肿瘤的一个理想靶点。CD4 CAR-T可有效地清除导致T细胞恶性肿瘤的CD4 +细胞。研究证明，CD4 CAR-T在体外和体内都表现出对CD4 +淋巴瘤细胞的有效靶向性和强大的裂解能力，治疗复发/难治T细胞恶性肿瘤具有良好的探索前景，但其远期疗效及安全性需更多的临床试验来验证。
其他新药
呋咯地辛是一种新型、有效的嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂（PNP），因T细胞肿瘤细胞对PNP的抑制高度敏感，所以PNP可导致肿瘤T细胞的凋亡。接受过多次系统治疗的难治CTCL患者口服呋咯地辛的Ⅱ期试验显示，ORR为11%，临床活性有限，33%患者发生>3级不良事件，如其剂量适当，有可能成为难治CTCL的治疗选择。
DD是一种基因工程融合蛋白，由白喉毒素与其配体白细胞介素（IL）-2组成的重组融合蛋白，与IL-2受体结合后，可抑制细胞生长并可诱导细胞死亡。一项日本的多中心Ⅱ期试验显示，19例接受过系统治疗的CTCL患者接受DD每天9 μg/kg的治疗，ORR为31%，未发生严重不良事件。该药2021年在日本获批用于治疗复发/难治CTCL，既往接受过系统治疗且CD25 +的晚期CTCL可选择该药。
PI3K-δ和PI3K-γ介导多种途径促进恶性造血细胞的存活、增殖和分化，PI3K-γ还可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用来抑制抗肿瘤免疫反应。杜韦利西布（Duvelisib）是一种口服的PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制剂。在单药治疗CTCL Ⅰ期试验中，ORR为31.6%，PFS时间为4.5个月。另一种PI3Kδ/γ双重抑制剂Tenalisib（RP6530）治疗20例复发/难治T细胞淋巴瘤患者的Ⅰ~Ⅰ B期研究显示，患者ORR为45.7%。
来那度胺是沙利度胺的类似物，来那度胺可诱导淋巴瘤细胞系的生长停滞和凋亡，具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤的作用。来那度胺治疗接受过多次系统治疗的晚期CTCL的Ⅱ期研究显示患者ORR为28%，安全性可控。
依维莫司是一种针对哺乳动物雷帕霉素（mTOR）途径靶点的口服药物。在其治疗CTCL的Ⅱ期临床试验中，患者ORR为44%。双PI3K/mTOR抑制剂PF-502在体外和体内对患者来源的SS细胞和CTCL小鼠模型具有很强的抗肿瘤活性，且PTEN基因的表达与PF-502诱导SS细胞凋亡的能力呈负相关，双PI3K/mTOR抑制剂是一种有前途的治疗CTCL的选择。
结语
近年来随着对MF/SS发病分子机制的不断研究，治疗相关靶点和通路被不断发现，针对这些靶点及通路的药物也在不断研发中，包括HDACi、分子靶向药物（单克隆抗体、CAR-T治疗、PI3K抑制剂）、免疫调节剂（免疫检查点治疗抑制剂、来那度胺、依维莫司）、双特异性抗体（BV）、二氢叶酸还原酶抑制剂（普拉曲沙）等药物都有一定的疗效，其中莫格利株单抗、BV、贝沙罗汀等药物显示出良好的疗效及安全性，但均无法达到长期缓解，因此需要更有效的疗法来改善患者预后。目前CAR-T治疗等新的免疫靶向治疗药物在不断地探索中，未来有望为晚期MF/SS患者带来更有效和安全的新药。
肖丽萍,冯佳. 晚期蕈样霉菌病/Sézary综合征免疫靶向治疗药物的新进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33(10)：636-640.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240104-00004
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