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【精彩回顾】逐渐收紧的PD-1适应证，PD-L1阴性人群将何去何从？———临床研究大查房监管科学系列第六期

12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年9月26日，美国FDA召开了一场ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议，讨论是否限制纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在不可切除或转移性食管鳞癌和HER2阴性、微卫星稳定（MSS）胃/胃食管交界处腺癌患者中的使用。会上，ODAC专家投票赞成将这些免疫检查点抑制剂（ICI）的一线适应证限制在PD-L1≥1的患者中。

11月19日19:30，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心发起的临床研究大查房·监管科学系列之“FDA创新药物审评原则深度解析”第六期开播。本期会议由中国医学科学院肿瘤医院GCP中心李宁教授主持，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心马培文博士介绍背景，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳教授、中国医学科学院肿瘤医院病理科应建明教授和百济神州临床研发部副总裁左云霞博士参与讨论，对此次ODAC会议的讨论议题及投票结果进行了复盘深度解析。

讨论问题

讨论1：FDA的ODAC专家投票赞成收紧PD-1单抗的胃癌和食管鳞癌全人群适应证，将一线适应证限制在PD-L1≥1的患者中，临床专家怎么看？

沈琳教授：此次ODAC的投票决议对于胃癌来说有点宽松。之所以说宽松，是因为PD-L1＜1的患者显然不获益，而PD-L1＜5的患者其实获益也不明显。但之前并未将PD-L1表达作为胃癌一线PD-1抑制剂治疗的人群选择标志物，是因为即使对PD-L1阴性的患者，也尚未有其他药物能在疗效和安全性上超越免疫检查点抑制剂。对于PD-L1＜5的人群，免疫治疗虽然OS无获益，但近期疗效如客观缓解率（ORR）是有提升的，而PD-L1＜1的人群即使是ORR的提升幅度也比较小，因此FDA将胃癌的适应证限制在PD-L1＜1的人群应无异议。目前，卡度尼利单抗已在中国获批胃癌一线，PD-L1阴性人群开始有了新选择，将来，随着更多新药研发问世，当PD-L1阴性人群有更多治疗选择时，胃癌的免疫治疗人群选择才会趋于更精准。至于ODAC对食管癌的投票决议，个人认为有点过严，因为食管癌的一线治疗除PD-1抑制剂联合化疗外几乎无其他选择，而且食管癌的PD-L1表达与免疫治疗疗效呈明显的线性关系，而非全或无的关系，并没有一个明确的疗效预测cut-off值。临床上，即使在PD-L1＜1的人群中，免疫单药也有有效的病例。FDA将PD-L1＜1的人群剔除我不反对，但患者目前并无他药可选。

讨论2：如何看待CPS、TPS、以及其他的评估标准？

应建明教授：PD-L1表达具有很强的时间和空间异质性，而病理医生对于PD-L1表达的判读又具有主观性，这就决定了PD-L1作为免疫治疗疗效预测标志物具有非常大的不确定性。在免疫检查点抑制剂开发的过程中，由于专利权的原因，不同的药物PD-L1检测使用的是不同的抗体，比如纳武利尤单抗使用的是28-8，帕博利珠单抗使用的是22c3，替雷利珠单抗使用的是SP263。评分方法有TPS、CPS和TAP等。其中TPS是指PD-L1染色的肿瘤细胞占肿瘤细胞的百分比；CPS是指每100个肿瘤细胞中PD-L1染色的肿瘤细胞和免疫细胞之和；TAP是指PD-L1染色的肿瘤细胞和免疫细胞的面积占肿瘤面积的百分比。TAP与CPS有很大的相似性，反映的都是PD-L1阳性肿瘤细胞+免疫细胞占肿瘤细胞的百分比。相比于TPS，CPS和TAP之所以将PD-L1阳性的免疫细胞也包含在内，是因为在肿瘤的免疫抑制状态下，不仅肿瘤细胞PD-L1过表达，免疫微环境中的免疫细胞PD-L1也过表达，这两种细胞的PD-L1过表达都造成了对PD-1/PD-L1通路的抑制。如果单纯以肿瘤细胞的PD-L1表达作为伴随诊断，就会忽略了免疫细胞PD-L1表达对肿瘤免疫的抑制作用。TPS PD-L1伴随诊断最早始于肺癌且获得了成功，所以在肺癌领域一直沿用至今。但在其他肿瘤中，以TPS评分检测出的PD-L1阳性人群非常少，因此CPS和TAP将PD-L1阳性的免疫细胞也纳入评分，这也符合PD-1/PD-L1通路对肿瘤免疫的作用机制。

讨论3：百济在开发替雷利珠单抗时，PD-L1表达采用了一个新的评分方法——TAP，这是为什么？新的TAP算法需要重新培训病理医生吗？

左云霞博士：最大的原因就是专利权问题。虽然CPS PD-L1检测抗体已经有22c3，但专利权归默沙东，百济在进行替雷利珠单抗的Ⅲ期试验之前尝试联系过默沙东，很遗憾没有得到对方的许可，这在商业上是很容易理解的，因为毕竟是竞品的开发。因此百济与Ventana公司合作，基于SP263算法开发出了对标CPS的TAP评分。TAP相比于CPS有一定的优势，其基于面积的算法在操作上更接近实际的场景，操作更为便利。TAP较CPS在方法学上有一些小小的差异，因此公司必须花时间和精力对病理医生进行培训。

讨论4：目前，不同的免疫检查点抑制剂对应不同的PD-L1伴随诊断，推动检测一致化是否有可能？

应建明教授：从科学的角度，推动PD-L1检测一致化是可行的，既往的研究证实，22c3、28-8和SP263无论TPS还是CPS，PD-L1检测结果的一致性都很高，因此在临床上没有必要将免疫检查点抑制剂的使用与检测抗体一一对应。从经济学的角度，PD-L1检测抗体本身都很昂贵，因此一所医院不可能拥有所有的抗体，通常最多有两种，绝大多数医院只有一种，现实世界中也无法做到免疫检查点抑制剂与检测抗体的一一对应。

左云霞博士：从商业的角度，PD-L1伴随诊断的统一涉及到公司之间的利益分配。虽然在ODAC会议上默沙东、BMS和百济的代表都对伴随诊断的统一表达了支持态度，但具体如何落地执行，并非药企及诊断公司本身的力量所能为，这需要监管机构在其间不断斡旋。相对而言，伴随诊断的统一在国内更容易一些，因为国内目前尚没有严格的伴随诊断概念，药物的批准与诊断试剂的批准可以分开进行，只要证明不同试剂间有一定的可比性，药物可以与试剂不一一对应。

讨论5：即使检测抗体可以做到一致，病理医生的判读结果可以做到一致吗？

应建明教授：病理医生的判读具有主观性。如果cut-off值的设定是定性的，比如以50%作为阳性和阴性的界值，那么判读结果的一致性就比较高；反之，如果cut-off值的设定是定量的，比如按20%~30%、30%~40%、40%~50%这样的区段来设，那么判读结果的一致性就比较低。

讨论6：AI可以代替病理医生吗？

应建明教授：从判读本身来说，AI替代病理医生是完全有可能的。但病理切片的制作是由人来完成，不同医院间病理标本的固定时间、切片染色、切片厚度等所产生的偏倚是AI所无法校正的。AI的判读是基于切片资料本身，如果AI是在某几所医院的病理中心训练出来的，那么在这几所医院之外，AI的判读还是会有差异。

总结

李宁教授：临床研究全人群取得阳性结果并不代表监管机构会批准全人群适应证，FDA在这方面的的监管正在趋严。以患者为中心始终是药物开发的原则，一方面患者筛选要精准，避免进行无意义的治疗；另一方面也希望给患者以更多的治疗机会，避免将可能有效的人群排除在外。肿瘤的精准治疗基于精准的检测，也基于足够的治疗选择。

背景介绍

在胃癌和食管鳞癌，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别凭借CHECKMATE-649和CHECKMATE-648、以及KEYNOTE-859和KEYNOTE-590的研究结果，获FDA批准一线全人群适应证，无论PD-L1表达状态。替雷利珠单抗凭借RATIONALE-305和RATIONALE-306研究的结果，也向FDA申请了同样的胃癌和食管临床适应证，已获FDA受理，正在审查中。在这3个PD-1抑制剂针对2个瘤种的6项Ⅲ期临床试验中，无论是方案预设的PD-L1阳性人群还是意向性治疗（ITT）人群，OS都得到了改善。而在PD-L1阴性或低表达人群中，OS无获益。包括NCCN、ASCO和ESMO等的不同指南中，对于PD-L1阴性人群的PD-1抑制剂使用要么不推荐，要么是很低的推荐级别。

FDA因此召开ODAC会议，集中讨论免疫检查点抑制剂在治疗不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌、食管鳞癌的风险获益情况。最终，与会专家分别以10∶2、11∶1的投票反对包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗及待获批的替雷利珠单抗这些PD-1抑制剂的两种癌症的当前全瘤种适应证。

业内观点认为，会议结果可能会导致默沙东的帕博利珠单抗、BMS的纳武利尤单抗将无法保住已获FDA批准的针对胃癌和食管鳞癌的“全人群”适应证，标签有可能被修改为仅针对PD-L1阳性的患者。值得一提的是，百济神州的替雷利珠单抗相关适应证上市申请仍在接受FDA审评，也有可能将受到影响。

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley

12月07日

柳文戈

翼城县人民医院 | 肿瘤科

在治疗中应该有没被发现的途径起作用。

12月04日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

PD-L1表达具有很强的时间和空间异质性