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【前沿进展】多组学分析揭示肺腺癌患者未竟之需的深层机制

12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，其中肺腺癌（LUAD）是最常见的组织学亚型。尽管靶向治疗在临床上取得了显著效果，但仍有30-50%的非小细胞肺癌患者因缺乏已知的驱动基因突变，被归类为“无临床可操作基因改变”（non-CAGAs）亚型。针对该类患者，由于缺乏明确的治疗靶点，疗效往往不尽如人意，成为肺癌治疗领域亟待解决的问题。近年来，全基因组测序（WGS）和表观遗传组学分析为探索非编码区域的调控机制及其在肿瘤发生中的作用提供了新的视角。近期，日本国家癌症中心研究所医学人工智能研发团队在Molecular Cancer杂志发表了一项研究，通过整合多组学数据和临床信息，揭示non-CAGAs 肺腺癌患者的潜在发病机制，并识别新的预后标志物和治疗靶点^[1]。【肿瘤资讯】整理主要内容，以飨读者。

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研究简介

研究人员对184例non-CAGAs肺腺癌患者样本进行了WGS、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、DNA甲基化和RNA测序（RNA-seq）等多组学分析。研究团队通过比较正常组织和肿瘤组织的表观遗传学特征，识别与肿瘤发生相关的关键调控元件和信号通路。此外，研究人员还采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）和二级聚类分析等方法，对患者进行分层并通过差异基因表达分析以识别潜在的治疗靶点。

主要结果

non-CAGAs 肺腺癌患者的基因组和表观基因组特征

通过对non-CAGAs肺腺癌患者样本进行WGS分析，研究人员发现该类患者的基因组中存在一些显著的拷贝数改变（CNAs），特别是1、5、7和8号染色体表现出更多的扩增。然而，值得指出的是，并非所有样本都表现出明显的CNAs，这反映了non-CAGAs 肺腺癌患者基因组特征的异质性。通过多组学分析，研究者证实在non-CAGAs肺腺癌样本中，MAML2基因的增强子活性显著降低且伴随着基因表达水平的下调。MAML2作为Notch和Wnt/β-catenin信号通路的辅激活因子，其表达降低可能导致这些关键信号通路的失调。DNA甲基化是另一种有利于揭示癌症潜在机制的表观遗传机制。因此，研究人员另对MAML2基因区域进行了DNA甲基化分析。结果显示，MAML2的启动子区域在肿瘤样本中表现出高度甲基化，这与其表达水平呈负相关（图1）。这一发现提示，DNA甲基化可能是调控MAML2表达的重要机制之一。

图1. MAML2基因的DNA甲基化分析

MAML2相关信号通路和预后相关基因的鉴定

为确定与MAML2相关的预后生物标志物和潜在的治疗靶点，研究人员进行了相关性分析并确定了与MAML2表达正相关的15个基因。其中，FAT4、HMCN1、CD302、UTRN和FOXN3的低表达与患者预后不良显著相关。为进一步提高预后预测能力，研究采用了创新性的二级聚类分析方法。通过对CD302、FAT4和FOXN3基因的生存分析结果进行层次聚类，成功将患者分为高风险和低风险两个亚组（图2）。高风险亚组表现出更高的TP53突变率、更晚期的肿瘤分期和更高的肿瘤突变负荷（TMB）。这种分层不仅提高了预后预测的准确性，还为个体化治疗提供了新的思路。

图片2.png 图2. 二级聚类分析结果

二级聚类分析改善患者分层并识别潜在治疗靶点

基于二级聚类分析结果，研究人员进一步对高风险和低风险亚组进行了差异表达基因（DEG）分析。结果显示，高风险组中有802个上调和289个下调基因。除了之前确定的预后标志物外，PLK1、UBE2C和LYPD3等基因在高风险亚组中显著上调，且这些基因已被报道在肺腺癌中高表达并与肿瘤进展相关。功能富集分析表明，高风险亚组中上调的基因主要富集在细胞周期相关通路，而下调的基因则与组织发育和形态发生相关。KEGG通路分析显示，血管生成、循环系统发育以及血小板激活等通路在高风险亚组中显著富集。这些结果为理解non-CAGAs 肺腺癌的异质性和设计针对性治疗策略提供了重要依据。加权基因共表达网络分析（WGCNA）进一步揭示了7个与亚组显著相关的基因模块。这些结果表明二级聚类分析通过强化基因表达水平与生存相关性之间的现有关联，实现了患者的重新聚类，从而进行更为精确的患者分层。

结语

本研究通过整合多组学数据和创新性的聚类分析方法，首次系统揭示了non-CAGAs 肺腺癌患者的分子特征和潜在治疗靶点。研究发现MAML2表达下调可能是non-CAGAs LUAD发生的关键机制之一，并识别出CD302和FOXN3等具有预后价值的标志物。二级聚类分析方法不仅提高了患者预后预测的准确性，还为识别新的治疗靶点提供了重要线索。这些发现为non-CAGAs肺腺癌患者的精准诊疗提供了新的思路和潜在靶点，有望推动个体化治疗策略的制定和新型药物的开发。未来，针对MAML2相关信号通路的靶向干预或将成为治疗这类患者的有效策略。

参考文献

Asada, K., et al., Multi-omics and clustering analyses reveal the mechanisms underlying unmet needs for patients with lung adenocarcinoma and identify potential therapeutic targets. Molecular Cancer, 2024. 23(1): p. 182.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-147495 过期日期：2025-02-19

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Julian