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【前沿进展】IRAK3通过参与多种炎症通路预测肺腺癌预后和免疫治疗耐药

12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常见的组织学亚型。尽管近年来在肺腺癌的综合治疗方面取得了显著进展，但患者对化疗、分子靶向治疗和免疫治疗的敏感性仍存在较大个体差异。因此，寻找新的分子标志物来预测预后和治疗反应，对于实现肺腺癌的精准治疗具有重要意义。白细胞介素-1受体相关激酶3（IRAK3）作为一种重要的炎症信号调节蛋白，在多种癌症中的作用引起了研究者的关注。近日，我国北京协和医院胸外科研究团队在Translational Lung Cancer Research杂志发表了一项研究，探讨IRAK3在肺腺癌中的表达特征，阐明其对患者预后和免疫治疗反应的预测价值，并初步揭示其可能的作用机制^[1]。【肿瘤资讯】整理主要内容，以飨读者。

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研究简介

研究者首先通过Oncomine、TIMER和TCGA等多个在线数据库分析了IRAK3在多种癌症中的mRNA表达和DNA甲基化水平。随后，通过免疫组化方法检测了222例肺腺癌患者肿瘤组织中IRAK3的蛋白表达水平，并分析了其与临床病理特征和预后的关系。研究还运用CIBERSORT、TIMER和TISIDB等多种生物信息学方法，探讨了IRAK3表达与免疫细胞浸润、免疫检查点表达以及免疫治疗反应的相关性。此外，研究者还通过GDSC数据库进一步分析了IRAK3表达与化疗和分子靶向药物敏感性的关系。

主要结果

IRAK3在肺腺癌中低表达并预示不良预后

研究发现，与正常组织相比，IRAK3在包括肺癌在内的多种癌症中表达下调。进一步分析TCGA数据发现，IRAK3在肺腺癌组织中的mRNA表达水平显著低于配对的正常组织（P<0.0001）。免疫组化结果显示，IRAK3蛋白在肺腺癌组织中的表达水平显著低于配对的正常组织（P<0.0001）。Cox回归分析表明，IRAK3低表达是肺腺癌患者不良预后的独立预测因子（HR=0.710，P=0.04）。值得注意的是，IRAK3表达水平与组织学分级（P=0.03）、TNM分期（P=0.041）和淋巴结转移状态（P=0.03）显著相关，并且仅在有淋巴结转移的患者中具有预后预测价值（N1+2： HR=0.5519，P=0.02;；N0：HR=1.035,，P=0.89）（图1）。这些结果表明，IRAK3可能在肺腺癌的进展和转移过程中发挥重要作用。

图片10-2.png 图1. IRAK3表达预测淋巴转移肺腺癌患者的临床预后

IRAK3表达与肿瘤免疫微环境密切相关

基于TCGA数据库的分析显示，IRAK3表达水平与巨噬细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞等多种免疫细胞的浸润程度呈正相关，且IRAK3表达与免疫评分和基质评分显著正相关（ P<0.001）。单细胞RNA测序数据进一步证实，IRAK3主要表达于单核细胞/巨噬细胞中（图2）。这些结果提示，IRAK3可能通过调节肿瘤免疫微环境来影响肺腺癌的进展和预后。此外，研究发现IRAK3表达与多个免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1、CTLA4等）的表达水平亦呈正相关，这为IRAK3参与调节肿瘤免疫逃逸提供了线索。

图片10-3.png 图2. IRAK3表达与肺腺癌免疫浸润水平的相关性。

IRAK3高表达预示免疫治疗耐药但化疗敏感性增加

研究者利用肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）算法预测免疫治疗反应后发现IRAK3高表达患者的TIDE评分显著升高（ P<0.001），提示其对免疫检查点抑制剂治疗可能存在耐药。进一步分析表明，IRAK3高表达与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能障碍和多个炎症相关通路（如干扰素-γ反应、IL-6/JAK/STAT3信号通路等）的激活相关（图3）。这些结果提示，RAK3可能通过促进CTL功能障碍和激活炎症反应来介导免疫治疗耐药。值得指出的是，研究人员还发现IRAK3高表达与多种化疗和分子靶向药物的敏感性增加相关，这为IRAK3表达水平指导个体化治疗选择提供了新的思路和研究方向。

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图3. IRAK3表达与免疫治疗反应的相关性

结语

本研究首次系统阐明了IRAK3在肺腺癌中的表达特征及其临床意义。研究发现IRAK3在肺腺癌组织中，特别是在伴有淋巴结转移的患者中表达下调，其低表达预示不良预后。IRAK3表达与肿瘤免疫微环境密切相关，其高表达可通过促进CTL功能障碍和激活多种炎症相关通路来介导免疫治疗耐药。然而，IRAK3高表达患者对肺腺癌常用的化疗和分子靶向药物的敏感性增加。这些发现不仅揭示了IRAK3在肺腺癌进展中的潜在作用，也为其作为预后标志物和治疗靶点的应用提供了重要依据。后续研究应进一步阐明IRAK3调节肿瘤免疫微环境和治疗反应的分子机制，并探索靶向IRAK3的治疗策略在肺腺癌中的应用前景。

参考文献

1. Zhou, Y., et al., IL-1 receptor-associated kinase 3 (IRAK3) in lung adenocarcinoma predicts prognosis and immunotherapy resistance: involvement of multiple inflammation-related pathways. Translational Lung Cancer Research, 2024. 13(9): p. 2139-2161.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-147492 过期日期：2025-02-20

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Julian