食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心最新数据显示，其发病率排名第6位，死亡率排名第5位。早期食管癌通过手术治疗可获得明显效果，但对于局部晚期食管癌患者来说，单纯手术的效果并不理想，临床上多采取术前新辅助化疗、放疗或联合放化疗或术后辅助化疗、放疗等综合治疗模式1。
目前，免疫治疗已开启食管癌治疗的新篇章。已有临床研究探索了免疫在局晚期食管癌术前新辅助治疗以及在晚期食管癌一线治疗中的获益情况。然而在不可手术切除的高龄局晚期食管癌患者的治疗中疗效尚不明确。基于此，本文特分享一例ⅣA期高龄食管癌非手术综合治疗病例，期望能给临床带来一些思考与启示。
宁波市李惠利医院放疗科病区副主任
宁波卫健青年技术骨干领军拔尖人才
宁波市医学会肿瘤放射治疗专委会委员
宁波市中西医结合学会肿瘤专委会秘书
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会青年委员
浙江省抗癌协会肿瘤防治科普专委会委员
浙江省医师协会胸部肿瘤专委会委员
浙江省数理医学会精准诊治专委会委员
浙江省免疫学会临床免疫专委会青年委员
中国人体健科会立体定向放射外科委员会委员
主持省市级课题多项，发表多篇SCI论文
病史简介
基本情况
患者男性，80岁。于2023-03-09因“进食梗阻3月余，确诊食管癌2天”入院。
既往史：食管裂孔疝2月。
个人史：否认吸烟、饮酒史。
一般情况：体温36.2 ℃；脉搏73次/分；呼吸14次/分；血压 137/75mmHg/L；意识清晰；查体合作；体位：自主体位；病容：无；体重：66kg；身高：168cm；
查体：双锁骨上未及明显肿大淋巴结。
辅助检查
2023-02-27于我院行胃镜检查提示：食管段距门齿约30-38cm可见隆起性菜花样肿块，表面糜烂出血，质地脆，易出血，管腔狭窄，内镜尚能通过。
2023-03-06活检病理提示：(食管，活检)低分化癌，结合免疫组化，考虑低分化鳞状细胞癌。PD-L1检测：22C3 CPS=12。
2023-02-27 我院治疗前胸部增强CT检查：食管中下段管壁不规则增厚，最厚处约23mm，增强见强化，管腔狭窄，食管周围可见多发增大淋巴结。
初步诊断
1. 食管中下段恶性肿瘤（cT4aN2M0 IVA期）
2. 食管裂孔疝
治疗经过
1. 根治性放化疗：
因患者高龄，胸外科评估认为手术风险较大，且患者亦无手术意愿。于2023-03-09开始行根治性放化疗，放疗计划：针对食管癌病灶及纵膈淋巴结，予处方剂量：95%PTV 6400cGy/32F，每周5次。放疗期间分别于2023-03-15、2023-03-22、2023-04-06、2023-04-13、2023-04-21行“紫杉醇80mg ivgtt d1 +卡铂150mg ivgtt d1，qw”方案每周同步化疗，共5周期，期间2023-03-29因化疗后骨髓抑制，血小板I度减少（75*10^9/L）暂停同步化疗1次。放疗结束时间：2023-04-21。
疗效评估：
放疗23次后复查胸部+上腹部平扫CT（2023-04-10）：
影像所见：
食管癌放疗后：食管中下段管壁不规则增厚，最厚处约14mm，管腔狭窄，纵隔内未见明显肿大淋巴结。余同前。
诊断结果：
食管癌放疗后：食管中下段管壁增厚，对照02-27片有好转，请结合内镜检查。
放疗结束后1月余复查胸部+上腹部平扫CT（2023-05-29）：
影像所见：
食管癌放疗后：食管中下段管壁不规则增厚，最厚处约16mm，管腔局部狭窄，周围脂肪间隙浑浊，纵隔内未见明显肿大淋巴结。胸廓对称，两肺散在片絮状、云雾状高密度影，边界欠清，以右肺上叶显著。余同前。
诊断结果：
食管癌放疗后复查：食管中下段管壁增厚，与2023-05-05片相仿，周围渗出较前片明显，建议复查。两肺散在慢性炎症及纤维灶，较前片炎症稍增多，建议复查。
2.维持治疗
放疗结束1月余开始行口服化疗联合免疫维持治疗。患者分别于2023-06-05、2023-06-26、2023-07-27、2023-08-07、2023-09-03、2023-10-08行“卡培他滨片”化疗联合“斯鲁利单抗270mg ivgtt d1，q3w”免疫治疗6周期。卡培他滨片初始剂量为“1500mg po bid d1-14，q3w”，因患者白细胞轻度减少，2023-07-27改为“卡培他滨片 早1500mg 晚1000mg po d1-14，q3w”，2023-08-07开始改为“卡培他滨片 1000mg bid po d1-14，q3w”。2023-11-12患者因复查白细胞2.5X10*9/L，化疗暂缓，予升白细胞治疗。
疗效评估：
2023-08-07复查胸部+上腹部平扫CT示：
影像所见：
食管癌放疗后：食管中下段管壁不规则增厚，最厚处约11mm，管腔局部狭窄，周围脂肪间隙浑浊，纵隔内未见明显肿大淋巴结。余同前。
诊断结果：
食管癌放疗后复查：食管中下段管壁增厚，较2023-05-29日片管壁增厚有减轻，周围渗出稍减少，建议复查。两肺散在慢性炎症及纤维灶，较前片右肺炎症有吸收。
3. 治疗反应
放射性食管炎：患者放疗中期开始出现进食胸骨后轻度疼痛，考虑1度放射性食管炎，予对症处理后好转。
肺部炎症：患者放疗期间2023-04-28胸部平扫CT提示肺部新发炎症，痰培养提示铜绿假单胞菌及真菌感染，予泰能针、氟康唑片抗感染，泼尼龙片抗炎治疗后复查肺炎好转，痰培养转阴。
血液学毒性：患者治疗期间白细胞最低至2.5X10*9/L，骨髓抑制2级；粒细胞最低至1.4X10*9/L，骨髓抑制1级；血小板最低至64 X10*9/L，骨髓抑制2级；血红蛋白最低至109g/L，骨髓抑制1级。
肝肾功能：未见明显异常。
4. 患者治疗经过：
该患者初诊为食管中下段恶性肿瘤（cT4aN2M0 IVA期）。根据《2023年CSCO食管癌诊疗指南》2，T4a（肿瘤累及胸膜、心包或膈膜）食管癌患者推荐行新辅助治疗+手术切除，如有手术禁忌症或拒绝手术，推荐行根治性同步放化疗+系统治疗。该患者高龄，手术风险大，患方拒绝手术，遂予行根治性同步放化疗。此患者在予以放疗23次时复查胸部CT提示食管病灶较前明显退缩。放疗结束后予行卡培他滨+斯鲁利单抗免疫维持治疗至今，2023.8.7复查胸部CT提示食管病灶及淋巴结进一步缩小。目前未诉明显不适，轻度血液学毒性予对症处理后好转。
讨论
目前，免疫治疗在晚期食管癌领域已取得了重要进展和突破。多项免疫联合化疗与单纯化疗对比的临床研究表明，相较于单纯化疗，免疫联合化疗显著延长了晚期食管癌患者的生存期，给那些濒临困境的患者带来了巨大希望3-5。
本案例患者因高龄，手术风险大且患者拒绝手术，给予行根治性同步放化疗。虽然目前已有研究初步表明食管癌放疗期间同步免疫治疗可以进一步提高肿瘤的客观缓解率，但其证据级别较低。考虑同步放化疗期间联合免疫治疗可能增加放射性肺炎等风险，本例患者未行同期免疫治疗。放疗中后期，患者出现食管病灶较前退缩，食管梗阻较前缓解，放疗过程顺利完成。放疗结束后1月余开始给予斯鲁利单抗+卡培他滨维持治疗，复查影像学提示食管病灶进一步缓解，显示出良好疗效。同时治疗期间患者反应轻，耐受性佳。
ASTRUM-007研究显示，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌患者，显著延长了总生存期和无进展生存期，尤其在CPS≥10的患者中，总生存期长达18.6个月，较单纯化疗约长5个月。此外，在客观缓解率和缓解持续时间方面，斯鲁利单抗联合化疗都展示出明显优势，其抗肿瘤活性更强，同时安全性良好6。本案例患者使用的斯鲁利单抗，已于2023年9月22日正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌（ESCC）患者，这进一步提高了肿瘤免疫治疗的可及性，给晚期食管癌患者带来了免疫治疗新手段7。
随着免疫治疗在食管癌中的探索，相信未来会有更多相关研究数据以及真实世界数据为临床用药提供支持，从而进一步改变局部晚期食管癌的治疗理念和格局。
点评
宁波市医疗中心李惠利医院放化疗中心主任
兼放疗一病区主任
浙江省抗癌协会放疗专委会副主任委员
浙江省抗癌协会鼻咽癌专委会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤医师分会常委
浙江省抗癌协会肿瘤生物治疗专委会委员
浙江省抗癌联盟小细胞肺癌专委会常委
浙江省医学会放疗专委会委员
浙江省数理学会放疗专委会委员
浙江省抗癌联盟鼻咽癌和结直肠癌专委会委员
浙江省医师协会放疗专委会委员
宁波市医学会放疗专委会副主任委员
宁波市医学会中西医结合肿瘤专委会副主任委员
宁波市医学会乳腺癌专委会委员
陆妙珍教授：本案例详细记录了一位局晚期食管鳞癌患者的完整治疗过程，为不可手术切除的食管鳞癌患者提供了新的诊疗思路。患者初始诊断为食管中下段鳞状细胞癌（cT4aN2M0，IVA期），并伴有纵隔淋巴结转移，属于晚期癌症患者。经根治性放化疗及后续免疫联合治疗，成功实现了食管病灶及淋巴结的明显缩小，评估后病情控制稳定，取得了显著疗效。这一案例的成功治疗充分展现了同步放化疗后联合免疫在局部晚期食管鳞癌治疗中的显著优势和应用价值，为临床实践提供了宝贵的参考经验。
首先，该病例针对食管病灶及纵隔淋巴结，采用了根治性放疗，予处方剂量：95%PTV 6400cGy/32F，并同步进行紫杉醇联合卡铂方案的五周期同步化疗。治疗后，患者的肿瘤及转移淋巴结显著缩小，尽管出现了1度的放射性肺炎，但经对症处理后病情稳定，疗效显著。为进一步巩固效果，放疗结束2个月后，予以卡培他滨片1500mg bid联合斯鲁利单抗270mg q3w联合治疗，病情稳定后斯鲁利单抗免疫单药维持。治疗后，复查影像提示肿瘤病灶进一步缩小，患者未出现严重不良反应，病情持续稳定至今。
斯鲁利单抗作为一种免疫检查点抑制剂，其在食管鳞癌新辅助治疗中的应用显示出显著的疗效和安全性。本案例的成功经验进一步支持了免疫治疗与传统放化疗的协同增效作用，为晚期食管癌综合治疗方案提供了有力的支持。局晚期食管鳞癌患者在经过根治性同步放化疗后，接受免疫维持巩固治疗模式，能够获得显著的生存获益。这一治疗策略对临床实践具有重要的借鉴价值，为不可手术切除的食管鳞癌患者提供了新的治疗方向。
该病例的成功经验表明，随着免疫治疗的深入探索，晚期食管鳞癌的治疗模式有望进一步优化，未来也期待更多临床研究和真实世界数据的支持，为患者带来更大的生存获益。
1. 国家癌症中心,中国医师协会胸外科医师分会,中华医学会胸心血管外科学分会,等. 中国可切除食管癌围手术期诊疗实践指南（2023版）.中华医学杂志,2023，103(33) : 2552-2570.
2. 中国临床肿瘤学会(CSCO).食管癌诊疗指南2023.
3. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
4. Luo H, Lu J, Bai Y, et al. Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(10):916-925.
5. Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462.
6. Song Y, Zhang B, Xin D, et al. First-line serplulimab or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma: a randomized, double-blind phase 3 trial. Nat Med. 2023;29(2):473-482.
7. https://www.nmpa.gov.cn/
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