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2024 SABCS | KEYNOTE-522研究：探索性生物标志物分析助力优化免疫疗法研究设计

11月26日

编译：肿瘤资讯

来源：SABCS官网

2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）于12月10日至13日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。该会议汇聚了全球约1万名临床医生和专家，是规模最大、最具影响力的乳腺癌研究盛会。

在Late-Breaking Oral Presentations专场中，Joyce O’Shaughnessy专家团队报道了SKEYNOTE-522研究探索性生物标志物分析结果，为免疫治疗的疗效预测提供了研究依据。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

摘要ID：LB1-07

英文标题：Exploratory Biomarker Analysis of the Phase 3 KEYNOTE-522 Study of Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage TNBC

中文标题：帕博利珠单抗或安慰剂+化疗新辅助治疗，后帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗用于早期三阴性乳腺癌：III期KEYNOTE-522研究探索性生物标志物分析

讲者：Joyce O’Shaughnessy, Baylor-Sammons Cancer Center, Dallas, Texas

研究背景

在3期KEYNOTE-522（NCT03036488）研究中，相较于新辅助安慰剂（pbo）+ 化疗联合辅助安慰剂，新辅助帕博利珠单抗（pembro）+ 化疗（chemo）联合辅助帕博利珠单抗显著提高了高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的病理完全缓解（pCR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。这项探索性生物标志物分析的主要目标是评估肿瘤突变负荷（TMB）、T细胞炎症18基因表达谱（TcellinfGEP）以及一组非T细胞炎症共识特征与pCR和EFS的关联。

研究方法

符合条件的患者为新诊断、未经治疗的高危早期TNBC（T1c N1-2或T2-4 N0-2）并有可评估的预处理肿瘤样本。通过全外显子测序（WES）评估TMB，通过RNA测序（RNAseq）评估TcellinfGEP和非TcellinfGEP共识特征（consensus signatures）。分析遵循预设的统计分析计划。分别通过逻辑回归和受试者工作特征曲线下面积分析（附95%置信区间）评估TMB、TcellinfGEP和非TcellinfGEP共识特征（增殖、基质/EMT/TGFβ、RAS、血管生成、gMDSC、糖酵解、缺氧、mMDSC、MYC和WNT）与pCR的关联。通过Cox比例风险回归评估这些生物标志物与EFS的关联。TMB或TcellinfGEP分析未进行多重校正；名义P值<0.05（帕博利珠单抗+化疗为单侧；安慰剂+化疗为双侧）被认为足以支持相关性分析。非TcellinfGEP共识特征采用Hochberg逐步法校正alpha值为0.10。基于RNAseq的分子亚型、BRCA（生殖系和肿瘤）/HRD状态、HER2基因表达/特征以及PTEN丢失特征与pCR和EFS的关联为次要目标。数据截止日期为2021年3月23日。

研究结果

在1172例随机化并接受治疗的患者中（帕博利珠单抗+化疗，n=783；安慰剂+化疗，n=389），946名患者有WES数据（帕博利珠单抗+化疗，n=641[81.9%]；安慰剂+化疗，n=305[78.4%]），904例患者有RNAseq数据（帕博利珠单抗+化疗，n=618[78.9%]；安慰剂+化疗，n=286[73.5%]）。WES和RNAseq可评估人群的基线临床特征与总体人群相似。

TcellinfGEP与pCR和EFS在帕博利珠单抗+化疗和安慰剂+化疗两组中均呈正相关（P≤0.001）。TMB在帕博利珠单抗+化疗组中与pCR和EFS有明显关联（P≤0.001），但在安慰剂+化疗组中则无此关联（P=0.011 pCR；P=0.422 EFS）。根据预设的TcellinfGEP（1st tertile）和TMB（175突变/外显子）截止值进行的亚组分析显示，无论亚组如何，EFS曲线都很好地分离，并且帕博利珠单抗+化疗优于安慰剂+化疗。

在非TcellinfGEP共识特征中，增殖和糖酵解对pCR有积极预测作用，但对EFS则无。在次要终点中，发现PTEN丢失特征和BRCA/HRD状态与pCR有正相关性，这在两组治疗中均可见。HER2基因表达与TcellinfGEP呈负相关（-0.32）。在帕博利珠单抗+化疗组中，HER2水平和分子亚型在调整TcellinfGEP后与pCR和EFS无关联。基于预设截止值的次要生物标志物亚组分析证实了帕博利珠单抗+化疗相对于安慰剂+化疗的一致性优势。

研究结论

这项KEYNOTE-522的探索性分析发现，无论是否添加帕博利珠单抗，TcellinfGEP都是预测pCR和EFS改善的指标。TMB仅在帕博利珠单抗+化疗组中与EFS改善相关。无论根据TMB、TcellinfGEP和其他评估的生物标志物定义的亚组如何，帕博利珠单抗+化疗相比单独化疗都有疗效优势。这些发现可能对未来旨在提高免疫疗法效果的研究设计具有重要意义。

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-Jina

12月02日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

TMB仅在帕博利珠单抗+化疗组中与EFS改善相关

11月29日

郭东良

滨州市第二人民医院 | 放疗科

好好学习天天向上加油

11月27日

林颖

沈阳市苏家屯区妇婴医院 | 儿科

好好学习，收益良多！