免疫检查点抑制剂，特别是PD-1及其配体PD-L1抑制剂的问世为肿瘤治疗领域带来革命性突破。这类药物通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，重启机体免疫系统对肿瘤细胞的监视和杀伤功能，显著改变了肿瘤治疗的格局。
在血液肿瘤中尤其在淋巴瘤中，PD-1/PD-L1抑制剂表现优异。随着越来越多循证医学证据的积累，PD-1/PD-L1抑制剂在血液肿瘤治疗中的应用范围不断扩大，其在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等疾病中的潜在价值引发了广泛关注。
第66届ASH年会即将举行，其涉及血液学各个领域的前沿研究成果，全面反映全球血液学的最新进展。本次会议报告中也展示了一系列关于PD-1/PD-L1抑制剂的前沿研究成果，包括其在不同血液肿瘤亚型中的疗效评估、联合治疗策略的优化以及对耐药机制的深入解析。【肿瘤资讯】特此整理了2024 ASH年会上关于PD-1/PD-L1抑制剂的关键研究进展，详情如下。
LBCL篇
看点速递：以替雷利珠单抗为代表的PD-1抑制剂在LBCL治疗领域展现了卓越的临床疗效。研究表明，替雷利珠单抗联合多种治疗方案在DLBCL和原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）患者中均实现了“1+1>2”的治疗效果且安全性可接受，为改善患者预后提供了新的选择
摘要号：P3102
题目：SPECTRUM研究—替雷利珠单抗联合叶酸拮抗剂治疗R/R CNS原发性DLBCL患者的II期研究[1]
第一作者：Tae Min Kim，首尔大学医院
通讯作者：Dae Seog Heo，首尔大学医院
报告时间：12月8日，星期日，6:00 PM-8:00 PM
关键信息：该研究采用替雷利珠单抗联合培美曲塞方案治疗复发/难治性（R/R）中枢神经系统（CNS）原发性DLBCL患者，并探索其疗效和安全性。研究结果显示，ORR为70.8%，完全缓解（CR）率为41.7%。中位DoR为6.18个月，中位PFS为7.43个月，而中位OS尚未达到（NR）。研究期间共报告83起AE，5例DLBCL患者因治疗相关AE停药（1例停用替雷利珠单抗，5例停用培美曲塞）。另外，在出现CNS外复发SNU-23和MCD亚型患者的cfDNA中检测到MYD88 L265P突变，而在达代谢CR SNU-23患者中未检测到该突变。
主要研究结论：SPECTRUM研究达到主要终点，显示替雷利珠单抗联合叶酸拮抗剂在既往HD-MTX治疗失败的R/R CNS原发性DLBCL患者中具有令人鼓舞的疗效，且安全性可控。
摘要号：P3121
题目：探索PD-1抑制剂联合R2方案作为老年DLBCL患者的一线治疗疗效的II期研究[2]
第一作者：魏小磊， 南方医科大学南方医院
通讯作者：冯茹，南方医科大学南方医院
报告时间：12月8日，星期日，6:00 PM~8:00 PM
关键信息：研究者采用信迪利单抗联合来那度胺和利妥昔单抗（sR2方案）对老年DLBCL患者进行治疗。对于达到CR/部分缓解（PR）的DLBCL患者，将继续使用来那度胺进行治疗。截至2024年4月9日，入组患者的ORR为85.7%，CR率为78.6%。中位随访时间为8.9个月，1年PFS率和OS率分别为80.8%和92.9%。研究中常见的3~4级AE为血液学毒性，未观察到与治疗相关的死亡事件。
主要研究结论：总体而言，sR2无化疗方案在老年DLBCL患者中表现出良好的临床疗效和安全性，值得进一步研究和推广。
摘要号：P1721
题目：II 期ALLG-Pacific（NHL35）研究的中期安全性分析—PD-1抑制剂联合免疫化疗作为PMBL一线治疗[3]
第一作者：Katharine L. Lewis，查尔斯盖尔德纳爵士医院
通讯作者：Chan Y. Cheah，查尔斯盖尔德纳爵士医院
报告时间：12月7日，星期六，5:30 PM ~7:30 PM
关键信息：ALLG-PACIFIC研究采用R-CHOP联合帕博利珠单抗方案对PMBL患者进行治疗，并探索了其相关安全性。所有PMBL患者均纳入安全性分析，且均发生≥1次AE，其中47%的患者出现导致剂量延迟的AE，53%的患者出现≥1次可能的免疫相关AE（irAE），且均伴随服用其他可能引发症状的药物。研究中共报告25起≥3级AE（G3 AE）。另外，研究者未观察到5级AE（G5 AE）或因AE导致的治疗中止。
主要研究结论：中期分析显示，R-CHOP-21方案联合帕博利珠单抗一线治疗PMBL的安全性可控，与药物预期一致。然而，窗口期出现的AE提示，PMBL患者应避免同时使用可能诱发相关AE的支持性药物。
T细胞淋巴瘤篇
看点速递：在新药不断涌现的时代，T细胞淋巴瘤患者的治疗选择愈加多样化。本次ASH年会上公布的最新研究成果显示，以替雷利珠单抗为代表的PD-1抑制剂在T细胞淋巴瘤治疗中的探索取得显著进展，尤其在结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）、NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）以及PTCL的治疗中展现了引领性作用。
摘要号：P4448
题目：I/II 期研究C组结果—替雷利珠单抗联合XPO1抑制剂治疗R/R ENKTL患者[4]
第一作者：陶荣，复旦大学附属肿瘤医院
通讯作者：黄慧强，中山大学附属肿瘤医院
报告时间：12月9日，星期一，6:00 PM~8:00 PM
关键信息：C组研究旨在评估替雷利珠单抗联合塞利尼索（Sel）在R/R ENKTL中的安全性及初步疗效。研究中未观察到ENKTL患者因TEAE停药，3例患者因病情进展死亡。另外，研究中大多数毒性通过剂量调整及支持治疗得到控制。在意向治疗（ITT）人群中，ORR为70.6%，疾病控制率（DCR）为76.5%，CR率为41.2%。中位随访时间为10.48个月，中位PFS为6.7个月，中位DoR及OS尚未达到。预计6个月缓解率为56.6%，12个月OS率为81.9%。在曾接受CPI治疗的ENKTL患者中，ORR为75%。在Sel 60mg组，6例ENKTL患者达CR，中位PFS、DoR和OS均未达到。
主要研究结论：替雷利珠单抗联合Sel的无化疗方案在R/R ENKTL患者中表现出较高的反应率及可控的安全性。该方案可能有效逆转CPI早期治疗无效ENKTL患者的耐药性。
摘要号：P4450
题目：替雷利珠单抗联合蒽醌类抗肿瘤药物治疗R/R NKTCL的Ib/II期临床研究[5]
第一作者：蔡清清，中山大学附属肿瘤医院
通讯作者：Hao Xu，华中科技大学同济医学院附属同济医院
报告时间：12月9日，星期一，6:00 PM~8:00 PM
关键信息：Ib期临床试验采用米托蒽醌脂质体（Lipo-MIT）联合替雷利珠单抗作为诱导治疗，随后以替雷利珠单抗进行维持治疗。II期临床试验则在推荐的II期剂量下进行剂量扩展。Ib期研究显示，CR率、ORR和DCR分别为66.7%、100.0%和100.0%。正在进行的II期研究中，CR率为42.9%，ORR为71.4%，DCR为81.0%。总体而言，研究的CR率为48.1%，ORR为77.8%。在既往未接受过PD-1抑制剂治疗的ENKTL患者中，CR率为57.1%，ORR达到85.7%。研究者在所有 ENKTL患者中均观察到任何级别的TRAE，但未观察到心脏事件。
主要研究结论：替雷利珠单抗联合Lipo-MIT在R/R ENKTL患者中显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可控。
摘要号：O455
题目：II 期研究—综合预测PD-1抑制剂联合HDAC抑制剂治疗PTCL的疗效[6]
第一作者：Ranjit Nair，MD安德森癌症中心
通讯作者：Swami P. Iyer，MD安德森癌症中心
报告时间：12月8日，星期日，10:30 AM
关键信息：该研究探索了PTCL患者接受帕博利珠单抗联合罗米地辛治疗的疗效和安全性，及其产生原发性或获得性耐药的机制。研究显示，血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）/滤泡辅助T细胞（TFH）亚型的最佳缓解为CR率 57.1%、PR率28.6%，ORR为85.7%。中位随访时间为40个月，PTCL患者总体中位OS为21.32个月，1年、2年和3年的OS率分别为67.9%、48.7%和36.7%；中位PFS为3.6个月，1年、2年和3年的PFS率分别为42.1%、36.8%和34.0%。另外，获得缓解的PTCL患者中，细胞毒性T细胞、巨噬细胞和增殖B细胞亚群水平较高，而未获得缓解的患者中则提示T细胞功能耗竭。在大多数淋巴瘤亚型中，细胞毒性T细胞与调节性T细胞之间的空间距离及聚类系数因亚型而异。
主要研究结论：帕博利珠单抗联合罗米地辛治疗可提高R/R PTCL患者的缓解率并延长缓解期，尤其是在TFH亚型中表现出显著的疗效。另外，研究者可通过检测患者肿瘤细胞及免疫微环境中的多种生物标志物，为后续精准治疗提供参考。
总结
近年来，以替雷利珠单抗为代表的PD-1抑制剂在多种血液肿瘤中尤其是在淋巴瘤领域显示出卓越的治疗潜力。本次ASH年会上，替雷利珠单抗在R/R CNS原发DLBCL、老年DLBCL以及R/R ENKTL等中的研究成果尤为亮眼，不仅体现出较高的缓解率，还展现了良好的安全性和耐受性。
在中国，基于目前的研究数据，替雷利珠单抗引领了PD-1抑制剂在淋巴瘤等血液肿瘤治疗中的发展，推动了创新治疗方案的探索，如联合叶酸拮抗剂、R2方案以及XPO1抑制剂，为患者带来更优的预后。
此外，在今年的ASH上，关于滤泡性淋巴瘤（FL）的研究引起了广泛关注。其中，一项研究证实， FL患者在PD-1抑制剂治疗后的T细胞CD62L表达水平与其长期治疗缓解具有密切相关性。这一发现进一步揭示了PD-1抑制剂在调节FL患者免疫微环境中的作用，为个体化治疗策略的优化提供了科学依据。而在慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域，PD-L1抑制剂的联合治疗也取得了令人振奋的成果。研究显示，这一治疗模式能够为患者带来更深层次的缓解，并显著延长疾病控制时间。这些研究结果表明，当前对于PD-1/PD-L1抑制剂在血液肿瘤治疗领域的探索正逐步迈向更广阔的维度和更深层次的机制解析。
展望未来，以替雷利珠单抗为代表的中国自主创新药物，凭借显著的疗效和良好的安全性，有望在全球医药市场的激烈竞争中脱颖而出，为PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤治疗领域实现全面突破注入新动力。这一进展不仅为中国创新药物的全球化发展树立了典范，也为更多淋巴瘤患者带来了更加高效、安全的治疗选择。
1.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper202877.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper204940.html
3.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper204317.html
4.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper206554.html
5.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper209224.html
6.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper211900.html
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