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二甲双胍对胆道恶性肿瘤风险和预后的影响：系统评价和荟萃分析

11月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

既往研究发现二甲双胍可能降低多种肿瘤的风险并改善预后，但在胆道恶性肿瘤（BTC）中的效果尚存争议。本研究系统综述并荟萃分析了二甲双胍与BTC风险和预后的关系，共纳入11项研究，涵盖24,788,738名参与者。分析结果显示，二甲双胍使用者与非使用者在BTC风险（HR=0.82，95% CI：0.50-1.35，P=0.436）、总体生存期（OS）（HR=0.88，95% CI：0.74-1.04，P=0.135）及无病生存期（DFS）（HR=1.03，95% CI：0.79-1.34，P=0.829）方面无显著差异。即使在糖尿病患者亚组中也未观察到二甲双胍对BTC风险的显著影响。值得注意的是，纳入研究在受试者选择和二甲双胍使用定义方面存在显著异质性。该研究提示，二甲双胍可能无法降低某些人群的BTC风险或改善预后。由于纳入研究数量和质量有限，未来研究应进一步明确二甲双胍给药的最佳时机、剂量及方案，以期更深入地了解其对BTC的潜在作用。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

研究背景

胆道恶性肿瘤（BTC）包括胆囊癌、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌，起源于胆道上皮细胞并涉及整个胆道系统。尽管BTC曾被认为是罕见的肿瘤，但其发病率在过去几十年持续上升，目前已成为仅次于肝细胞癌的第二大肝胆系统恶性肿瘤。ICC的年发病率为每10万人0.85人，是第二常见的原发性肝癌类型。BTC所有亚型的5年生存率低于10%，这主要是由于BTC恶性程度高，且大多在晚期才被发现。虽然早期症状不明显，但晚期可能表现出黄疸、腹痛和体重减轻等症状。目前的主要治疗手段是手术，然而现有的全身疗法如吉西他滨和顺铂效果有限，仅能用于晚期疾病。随着对BTC分子机制的理解加深，诸如抗HER-2抗体、IDH-1抑制剂和FGFR-2抑制剂等分子靶向药物及免疫检查点抑制剂（ICI）等免疫疗法逐渐应用于BTC治疗中，但其疗效在未经选择的BTC患者中仍有限。

糖尿病是多种肿瘤的风险因素，先前研究发现糖尿病不仅增加BTC风险，还可能使预后更差。二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，因其抗炎和降胰岛素作用受到关注，不仅有助于控制血糖，还在一些研究中表现出抗肿瘤活性，如通过抑制蛋白质合成、阻断细胞周期和肿瘤血管生成。然而，关于二甲双胍对BTC风险和预后的影响，现有研究结果存在矛盾。因此，本研究旨在系统评估二甲双胍使用与BTC风险和预后之间的关联，特别是在糖尿病患者中，以期为临床实践提供新的预防和治疗思路。

研究方法

本系统评价和荟萃分析严格遵循PRISMA 2020声明的规范进行，无需伦理批准或患者同意。两名研究人员独立地系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库，涵盖了截至2022年3月31日的相关文献，通过布尔运算符和多种医学术语相结合的搜索策略，确定与BTC患者二甲双胍使用相关的研究。符合条件的研究需满足特定标准，包括分析二甲双胍对BTC风险、总体生存期（OS）和无病生存期（DFS）的影响（图1）。研究排除标准包括重复研究、病例数少于20的报告、横断面或单臂研究等。

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图1.研究流程图

研究结果

在纳入的研究中，7项研究探讨了二甲双胍对BTC发病风险的影响，5项研究评估了其对OS的影响，2项研究分析了其对DFS的影响。参与者的中位年龄或平均年龄在60至70岁之间，研究类型以队列研究为主，包含了9项队列研究和2项病例对照研究。纳入研究的详细特征见表1。在质量评估方面，9项队列研究的NOS评分为7~9分，2项病例对照研究评分为8分，表明总体研究质量较高，但主要偏倚源于随访时长不明确（表2）

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表1.纳入研究基本特征

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表2.纳入研究的质量评估

共有7项研究（24,786,265名患者）探讨了二甲双胍的使用与BTC风险的关联，其中6项研究的数据纳入荟萃分析。由于异质性较高（I²=99.4%，P<0.001），采用随机效应模型分析，结果显示二甲双胍使用与BTC风险无显著关联（HR=0.82，95% CI：0.50-1.35，P=0.436）（图2A）。在糖尿病患者亚组中，5项研究的汇总结果也未显示二甲双胍与BTC风险有显著性关联（HR=0.65，95% CI：0.39–1.07，P=0.089）。此外，平均年龄在60至65岁间的参与者中，合并分析HR为0.56，但未达到统计学显著性（95% CI：0.31–1.02，P=0.057）。研究地点和样本大小的差异对结果无显著影响（表3）。

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图2.二甲双胍的使用与胆道恶性肿瘤之间的关联的森林图

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表3.二甲双胍与胆道恶性肿瘤风险及预后关系的亚组分析

共有5项研究（306,697名受试者）评估了二甲双胍对BTC患者OS的影响，其中4项研究的数据符合荟萃分析条件。由于研究间异质性较小（I^²=0.0%，P=0.657），采用固定效应模型，结果显示二甲双胍的使用与BTC患者OS无显著相关性（HR=0.88，95% CI：0.74-1.04，P=0.135）（图2B）。在糖尿病患者中，合并HR为0.95，未达到显著性（P=0.695）。部分研究显示二甲双胍使用者在一般人群中有延长生存的趋势（HR=0.82，P=0.097），但非亚裔人群中未观察到显著差异（HR=0.84，P=0.091）。Gardini等研究报告在接受化疗的晚期患者中，二甲双胍使用者OS显著改善，但调整混杂因素后差异减弱。Wu等研究也发现二甲双胍对晚期肝外胆管癌接受引流治疗患者的OS有延长趋势。关于DFS，两项涉及1501名患者的研究结果显示，二甲双胍对DFS无显著影响（HR=1.03，95% CI：0.79–1.34，P=0.829），异质性较小（I^²=0.0%）（图2C）。出版偏倚检验和敏感性分析显示，无显著出版偏倚，且合并结果稳定，不受个别研究影响。

讨论

本研究为首个系统性综述和荟萃分析，综合了二甲双胍使用与BTC风险和预后之间关系的现有证据。结果显示，二甲双胍使用对BTC发病率和生存率无显著影响。尽管进行了多层次分析，研究存在较大异质性，需谨慎解读其结果。异质性可能来自参与者选择和二甲双胍使用定义的差异，例如各研究对二甲双胍使用者的定义不统一，包括不同的使用时长、剂量、治疗历史等。此外，尽管有研究指出二甲双胍可能在特定亚组（如糖尿病患者）中对BTC有轻微保护作用，但仍缺乏一致性证据，且对该药是否对恶性胆管细胞具有抗癌效果尚不清楚。

关于生存分析，纳入研究的特征差异可能对二甲双胍的生存影响产生一定影响。一些临床前研究表明，二甲双胍可能通过AMPK/mTOR、PI3K/AKT/ERK等途径增强化疗药物的抗肿瘤活性，但尚需进一步验证其在临床中的实际效果。分析中未观察到二甲双胍对DFS的显著影响，但在晚期BTC患者中，二甲双胍在延长生存方面展现出一定潜力，这与药物的治疗时机和持续时间有关。综上所述，二甲双胍可能具有提高晚期患者生存率的潜力，特别是在联合化疗时，未来应继续研究其联合用药的疗效。

参考文献

1. Chen J, et. al. Effects of Metformin on Risk and Prognosis of Biliary Tract Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicina (Kaunas). 2023 Feb 6;59(2):298.

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

审批编码:CN-146977

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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