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【少靶真探营】再获PR！一例BRAF V600E突变晚期右肺腺癌伴I型呼吸衰竭患者“达拉非尼联合曲美替尼”再挑战病例分享

12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。随着分子生物学技术的发展和精准医疗理念的深入，驱动基因突变检测及相应的靶向治疗已成为晚期NSCLC诊疗的关键策略。BRAF V600E突变作为一种罕见但重要的驱动基因突变，在NSCLC中的发生率约为2-4%^[1]。尽管发生率较低，但BRAF突变作为肺癌不良预后因子，患者通常具有更差的预后。目前，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼双靶方案已在国内获批肺癌适应症，越来越多的患者终于实现了长生存的可能。但关于疾病进展后再挑战治疗的临床价值及其在复杂真实实践中的应用策略仍需要更多临床证据支持。

本期“少靶真探营”将分享一例晚期BRAF V600E突变右肺腺癌IVB期患者在双靶向治疗进展后，经感染控制和再次应用靶向治疗获得显著临床获益的病例。该病例由厦门大学附属第一医院肿瘤内科吴晓婷医生提供，并邀请厦门大学附属第一医院肿瘤内科王淳阅教授进行精彩点评。探讨BRAFV600E突变晚期NSCLC患者的个体化精准治疗策略，以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

王淳阅

主任医师、医学博士

厦门大学附属第一医院肿瘤内科
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会精准医疗专家委员会常务委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会肿瘤新药临床研究学组委员
擅长肿瘤内科常见疾病的靶向、免疫、化疗等治疗，国内外期刊发表论文多篇。

吴晓婷

主治医师

厦门大学附属第一医院肿瘤内科
中国抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会（CSCO）会员
中国抗癌协会个案管理专业委员会委员
肿瘤精准治疗专业委员会委员
福建省精准医学科技协会会员
神经内分泌肿瘤专业委员会委员

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，62岁。

病史摘要：

主诉：咳嗽、咳痰伴发热半年余。

现病史：2021年5月起，患者反复咳嗽、咳痰、发热，间断抗感染治疗。2021年8月起活动后气喘加重，予特治星抗感染、止咳化痰等治疗无好转。

影像学检查：
• 胸腹部CT：双肺多发炎症可能大，右下肺占位待排纵膈、双肺门区多发肿大淋巴结伴钙化（图1）。
• 颅脑MRI平扫+增强：脑内多发腔隙灶。
• 全身骨显像：未见明显异常。
• 支气管镜：双侧支气管黏膜慢性炎症改变。

病理检查：（肺泡灌洗液）见恶性肿瘤细胞。2021年8月7日行CT引导下右肺肿物穿刺活检术，术后病理结果示：（右肺肿物）浸润性腺癌。

基因检测：BRAF p.V600E 突变c1799T>A exon15，丰度35.99%。PD-L1阴性。

既往史：干燥综合征病史，吸烟史。余无特殊。

临床诊断：1. 右下肺腺癌cT4N3M1c IVB期，BRAF V600E 突变，PD-L1 阴性；2. I型呼吸衰竭；3. 干燥综合征。ECOG 2分。

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图1. 患者“达拉非尼+ 曲美替尼”双靶方案治疗前CT检查结果

治疗过程

“达拉非尼+ 曲美替尼”双靶联合治疗
2021年9月1日起行“达拉非尼+ 曲美替尼”双靶联合方案， 用药2周后，气喘明显改善。用药期间患者仅出现轻度发热，余无不良反应。最佳疗效评价：部分缓解（PR）（图2）。PFS：22个月。

图2. “达拉非尼+ 曲美替尼”双靶方案一线治疗期间影像学资料（2022-04）。
疾病进展，行抗感染治疗
2023年7月患者随诊复查，影像学资料确认双肺病灶较前进展，炎症指标稍高，患者拒绝再次穿刺活检及化疗，要求回家继续口服靶向治疗。2023年10月患者因气喘加重入院，备行化疗。2023年10月17日患者晨间出现发热，当地行停医院急查炎症指标及胸部CT，提示肺部感染可能（图3）。

图3. 2023年10月胸部CT检查示肺部感染
入院后取消原定化疗方案，改行舒普深抗感染治疗并停用双靶方案。后患者突发呼吸困难伴憋喘，转重症医学科进一步治疗。转科后予高流量吸氧、美罗培南抗感染治疗后气喘好转。2023年10月27日改特质星降阶梯抗感染治疗，10月28日加用米诺环素联合抗感染治疗，2023年11月1日停特质星，继续米诺环素抗感染治疗。2023年11月3日患者气喘及病情明显好转并出院。2023年12月31日影像学复查示，肺炎及肺部病灶较前好转, 患者自行中药治疗。
“达拉非尼+ 曲美替尼”双靶方案再挑战
2024年1月30日患者气喘再次加重，无发热等不适（图4）。胸部CT示肺部病灶较前进展趋势。

图4. 2024年1月30日胸部CT检查
开始口服“达拉非尼+ 曲美替尼”治疗。2024年5月8日影像学复查示：肺结节及肺部炎症较前明显吸收好转（图5），疗效评价：PR。

图5. 2024年5月8日胸部CT检查示双肺病情较前明显缓解

专家点评

王淳阅教授：BRAF V600E突变晚期并I型呼吸衰竭肺腺癌患者，多发肺炎再挑战达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案，疗效评价再获PR

虽然BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率相对较低，但其存在有效的靶向治疗方案，且疗效显著。研究表明，BRAF突变在肺腺癌中的发生率可能高于既往认知，特别是在吸烟人群中^[2]。因此，将BRAF基因检测纳入常规分子检测流程对提高患者预后具有重要价值。本例患者初诊即进行基因检查，确认BRAF V600E突变后首次应用达拉非尼联合曲美替尼双靶方案仅2周后，气喘症状便取得明显改善，这对提升患者的生活质量具有重要意义。不仅如此，双靶方案用药后本例患者取得了22个月的PFS，这一结果优于既往临床研究报道的中位PFS（约10.9-14.6个月）。分析其获益良好的可能原因包括：患者BRAF V600E突变丰度较高（35.99%），提示对靶向治疗的依赖性强；治疗前ECOG评分虽为2分，但器官功能储备相对良好；及时启动治疗：确诊后即开始规范治疗，避免了疾病进一步进展对预后的不利影响；治疗过程中患者仅出现轻度发热，不良反应可控，能够保持治疗强度和依从性。这些特点提示在选择适合双靶方案治疗的患者时，除突变状态外，还应综合评估患者的临床特征和获益可能。

本病例最具启发性的是再挑战治疗策略的成功实践。既往研究表明，BRAF抑制剂耐药可能与多种机制有关，包括MAPK通路的重激活、PI3K/AKT通路代偿性激活等^[3]。然而，部分患者在停药后肿瘤进展的机制可能主要与药物暴露不足有关，而非获得性耐药。本例患者在疾病进展后，经过感染控制和药物休疗期，重新应用双靶方案治疗仍获得显著缓解，支持了这一理论。这提示对既往获益明显的患者，在充分权衡获益风险后尝试再挑战治疗是一种值得考虑的策略。

在并发症管理方面，本病例凸显了感染防控在肿瘤治疗中的重要性。随着靶向治疗显著延长患者生存期，感染性并发症已成为影响预后的关键因素。研究表明，晚期NSCLC患者的感染风险受多重因素影响，包括肿瘤本身导致的局部因素（如气道梗阻、局部免疫功能改变）和系统性因素（如免疫功能受损、营养状态下降）等。虽然BRAF/MEK抑制剂本身并不增加感染风险，但在疾病进展期，患者往往面临感染风险增加的挑战^[4]。及时识别和处理感染性并发症，采取恰当的抗感染治疗策略，对确保后续抗肿瘤治疗的顺利进行具有重要意义。这要求临床医师在治疗过程中始终保持对感染风险的警惕，并在必要时采取积极的干预措施。

值得肯定的是，本病例的成功管理体现了多学科诊疗（MDT）的价值。肿瘤科、呼吸科、重症医学科等多个专业的紧密配合余协作，确保了治疗方案的优化和并发症的及时处理。这种协作模式不仅有助于提高治疗效果，还为建立晚期NSCLC患者的规范化管理流程提供了范例。

审批码TML0034587-79605，有效期至2025.12.3，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Nguyen-Ngoc, T., et al., BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, 2015. 10(10): p. 1396-1403.
2. Paik, P.K., et al., Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations. J Clin Oncol, 2011. 29(15): p. 2046-51.
3. Facchinetti, F., et al., Molecular mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors in BRAF(V600E) non-small cell lung cancer. Eur J Cancer, 2020. 132: p. 211-223.
4. 中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会, 实体肿瘤患者伴发肺炎临床诊疗实践中国专家共识（2024版）. 中华肿瘤杂志, 2024.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX