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【少靶真探营】国内首例报道！BRAF V600E突变晚期NSCLC新辅助“达拉非尼+曲美替尼”双靶治疗成功降期手术一例分析

11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

非小细胞肺癌（NSCLC）是临床最常见的肺癌类型，随着精准医疗的发展，驱动基因检测及靶向治疗为晚期NSCLC患者带来了显著的生存获益。BRAF基因突变作为NSCLC重要的驱动基因之一，在NSCLC中的突变率约为1.5%-5.5%，其中V600E突变最为常见，约占BRAF突变的90%^[1]。既往研究表明，BRAF V600E突变与NSCLC患者预后不良显著相关，常规化疗和免疫治疗的疗效欠佳^[2]。达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E突变NSCLC的标准治疗方案，在晚期患者中显示出显著的临床获益。然而，关于该方案在局部晚期NSCLC新辅助治疗中的应用鲜有报道。

本期“少靶真探营”将分享一例BRAF V600E突变的IIIB期NSCLC患者经新辅助双靶向治疗后成功完成手术且预后良好的病例。该病例由北京大学第三医院胸外科宁英泽医生提供，并邀请北京大学第三医院胸外科强光亮教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

强光亮

副教授，副主任医师，硕士生导师

北京大学第三医院胸外科主任

中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员
中国医师协会胸外科医师分会委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会委员
中国医药教育协会胸外科专业委员会委员
北京医学会胸外科分会委员
北京医师协会胸外科专科医师分会常务理事
北京整合医学学会肺部肿瘤与结核病专委会副主任委员
北京中西医结合学会胸科分会常委
中日医学科技交流协会理事
北京健康促进会胸外科专委会委员
北京抗癌协会食管癌专业委员会委员

宁英泽

博士

毕业于北京大学医学部
现为北京大学第三医院胸外科主治医师

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，56岁。

现病史： 2023年10月患者以“咳嗽、咳痰11 个月、痰中带血3个月”为主诉就诊于北京大学第三医院。

既往史、个人史、家族史：无特殊。

影像学检查：PET-CT提示：右肺下叶背段肿块，约9.0 cm×6.7 cm×4.4 cm，最大标准摄取值（SUVmax）4.7，与右下肺门分界不清，继发右肺下叶阻塞性炎症；纵隔2R、7 区见摄取增高淋巴结，大者位于7 区，约2.3 cm×0.8 cm，SUVmax 2.5（图1）。

血液学检查肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）37.50 ng/ml。

病理学检查：行CT 引导下经皮肺穿刺活检示：肺腺癌，TTF- 1（+），NapsinA（+），Ki-67（约10%+），PD-L1（−）。

基因检测：BRAF c.1799T>A（p.V600E）基因突变，无EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET 等常见靶点突变。

临床诊断：肺腺癌cT4N2M0 IIIB 期，BRAF V600E基因突变。

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图1: 患者入院时PET-CT检查结果：a, 右肺下叶肿物主病灶；b, 纵隔第7 组淋巴结

治疗过程

新辅助治疗：BRAF 抑制剂达拉非尼+MEK 抑制剂曲美替尼
经多学科讨论后，自2023年11月起予以患者“达拉非尼 150 mg 2次/d + 曲美替尼 2 mg 1次/d”方案。2024 年2 月（用药后3个月）PET-CT复查结果示：右肺下叶肿块较前退缩明显，现仅呈斑片影，约3.1 cm×1.9 cm×5.5 cm，SUVmax 1.4。原继发阻塞性改变基本消失。右肺门、纵隔2R、7 区代谢增高淋巴结，代谢大致同前，倾向目前为炎性增生导致的摄取（图2）。治疗期间患者无明显治疗相关不良反应。CEA 11.60 ng/mL。疗效评价：部分缓解（PR）。

图2: 双靶方案新辅助治疗前后时PET-CT检查结果对比

手术治疗：肺叶切除+淋巴结清扫
2024年3月行VATS 单孔右肺下叶切除+淋巴结清扫术，清扫2R、4R、7、9、10、11、13 组淋巴结。手术过程顺利，胸腔无明显粘连，肿瘤周围组织可见炎症反应及纤维化，但程度较轻。同时未观察到靶向治疗后常见的血管壁脆性增加，触碰易出血。术中可见下叶动脉与下叶气管之间存在致密肿大淋巴结，与周围组织粘连，但未侵犯动脉鞘内血管，仔细游离可实现淋巴结的包膜外清扫。术中出血量50 mL，术后2 天拔除胸腔引流管，顺利出院。
术后病理：浸润性肺腺癌，中高分化，贴壁型占比80%，肿瘤最大径4 cm，未见脉管癌栓、血管侵犯、神经侵犯、气腔播散、胸膜侵犯，淋巴结未见癌转移0/18。
术后分期：ypT2aN0M0 期。
术后双靶方案维持治疗：术后继续予以患者达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗。术后半年复查未见复发征象，CEA 5.71 ng/mL。

专家点评

强光亮教授：新辅助治疗探索初获成功，达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案有望用于晚期BRAF V600E突变NSCLC患者转化治疗

本例患者的治疗成功具有重要的临床启示意义。特别值得指出的是，这是国内首次报道BRAF V600E突变晚期NSCLC患者接受新辅助达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗后成功手术的病例。既往研究表明，BRAF V600E突变NSCLC预后较差，化疗及免疫治疗获益有限。全球注册研究BRF113928显示，达拉非尼联合曲美替尼在晚期患者中的客观缓解率（ORR）可达64%，中位无进展生存期（mPFS）达14.6个月，中位总生存期（mOS）可达24.6个月，5年生存率达22%^[3]。但关于新辅助治疗的临床数据极其有限。

本例患者在新辅助治疗阶段接受达拉非尼（150 mg，每日2次）联合曲美替尼（2 mg，每日1次）方案。治疗仅3个月后影像学复查显示肿瘤明显缩小（从9.0 cm缩小至3.1 cm），SUVmax由4.7降至1.4，原继发性阻塞性病变基本消失，提示治疗反应良好。为后续患者进行手术切除创造了条件，双靶方案取得的显著降期效果也为此类患者提供了新的治疗思路。值得注意的是，患者在靶向治疗期间未出现明显不良反应，这与既往文献报道的该方案良好的耐受性相符。

手术治疗是本例患者取得成功的关键环节。既往研究表明，新辅助治疗造成的一些组织改变，如胸腔粘连和纤维化等会增加手术复杂性并影响患者预后^[4]。然而，本例患者术中探查发现，尽管经过双靶方案新辅助治疗，患者胸腔粘连程度仅为轻微。更为重要的是，手术未观察到靶向治疗后常见的血管壁脆性增加现象，这为手术操作提供了相对安全的条件。术中发现虽有淋巴结与血管粘连，但未侵犯血管鞘，最终顺利完成R0切除。术后病理证实为中高分化腺癌，以贴壁型为主，且所有送检淋巴结均未见转移，特别是考虑到患者术前临床分期为N2，这一转变极具临床意义。提示新辅助双靶方案治疗可能在局部控制和微转移灶清除方面发挥了重要作用。这一发现值得进一步研究验证。此外，患者CEA水平的持续下降（从37.50 ng/ml降至术后的5.71 ng/ml）也印证了治疗的有效性。

然而，本例治疗过程中仍存在值得探讨的问题。首先，关于新辅助治疗的最佳疗程尚无定论。本例选择3个月评效后即手术，主要基于影像学显示肿瘤明显缩小且达到可手术状态的考虑。但是否存在更优的治疗时机选择，需要更多临床研究数据支持。其次，手术时机的选择也需要进一步探讨。本例未停用靶向药物即行手术，术中未观察到明显并发症，但这一做法的安全性仍需要大样本研究验证。

此外，术后辅助治疗的持续时间也是一个重要问题。虽然本例患者术后维持双靶向治疗半年未见复发，但最佳治疗持续时间仍需要更多临床证据支持。特别是考虑到BRAF V600E突变患者预后相对较差的特点，如何优化围手术期治疗策略显得尤为重要。

总体而言，本例病例的成功治疗为BRAF V600E突变的局部晚期NSCLC患者提供了新的治疗思路，提示达拉非尼联合曲美替尼新辅助双靶治疗联合手术可能成为此类患者的潜在治疗选择，且具有良好的安全性。未来需要更多前瞻性研究来优化治疗策略，包括治疗时机、疗程选择、围手术期用药方案等关键问题，以期进一步提高此类患者的预后。

参考文献

1. Mazieres, J., et al., Vemurafenib in non-small-cell lung cancer patients with BRAF(V600) and BRAF(nonV600) mutations. Ann Oncol, 2020. 31(2): p. 289-294.
2. Zhang, C., et al., Patients With BRAF-Mutant NSCLC May Not Benefit From Immune Checkpoint Inhibitors: A Population-Based Study. JTO Clin Res Rep, 2020. 1(1): p. 100006.
3. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.
4. Allaeys, T., L. Berzenji, and P.E. Van Schil, Surgery after Induction Targeted Therapy and Immunotherapy for Lung Cancer. Cancers (Basel), 2021. 13(11).

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX