回顾2024年，非小细胞肺癌（NSCLC）围术期治疗取得了多项值得关注的新进展。其中，对于驱动基因阳性患者，继EGFR、ALK两大靶点的辅助靶向治疗标准模式确认以来，研究者又进一步探索了围术期靶向治疗的更多可能。【肿瘤资讯】特邀广州医科大学附属第一医院梁文华教授盘点NSCLC围术期靶向治疗进展，展望未来的探索方向。
广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合病区主任、横琴医院副院长
国家优青基金获得者（肿瘤学），青年珠江学者，广东杰出青年医学人才
广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸医学中心办公室主任
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长
广东胸部疾病学会免疫治疗分会主委、广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委
中国抗癌协会（CACA）肺癌专委会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC专委会委员
Transl Lung Cancer Res 副主编，《中华医学杂志》编委
主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文280余篇，30分以上28篇，10分以上64篇，累计总影响因子2800+，总被引次数28000+，H指数43，其中第一/通讯作者190余篇，包括：J Clin Oncol (IF 50.7, 2015/2017), NEJM, BMJ (IF 93.3), Lancet Oncol, Cell Res, J Thorac Oncol , J Clin Invest, Chest 等杂志，入选斯坦福Elsevier全球前2%顶尖科学家终身榜单。
获ASCO Merit Award，人民网‘国之名医’，首届广东省青年科技奖，2020年阿里达摩院青橙奖（医学首位），作为主要完成人之一获国家科技进步二等奖、创新团队，及全国创新争先奖牌
ADAURA研究和ALINA研究：奠定辅助靶向治疗格局，提高早期NSCLC精准检测意识
ADAURA研究和ALINA两项重磅研究确立了辅助靶向治疗格局[1-3]。ADAURA研究成功在EGFR敏感突变（19del或21L858R）IB-IIIA期人群中取得了无病生存期（DFS）与总生存期（OS）的双阳性结果，其长随访数据显示，对比对照组，奥希替尼辅助治疗显著降低了51%的死亡风险（HR=0.49，CI 0.34-0.70；p＜0.001），其5年OS率达到了88%，对比对照组提高了10%；ALINA研究则在ALK融合突变的IB-IIIA期人群中取得了显著的DFS改善，阿来替尼对比辅助化疗降低了76%的疾病复发或死亡风险（HR=0.24，95%CI 0.13-0.43；p＜0.001），2年DFS率达到了93.6%，辅助化疗组则仅为63.7%。基于两项研究取得的突破，NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南（2024 v5）版中[4]，对完全切除的EGFR或ALK融合突变患者分别推荐了奥希替尼或阿来替尼的辅助治疗。2024年CSCO指南也新增II级推荐II/III期NSCLC进行ALK融合检测，指导辅助靶向治疗[5]。对于可手术的早期NSCLC，仍需重视精准检测，以指导未来更精准化的治疗。
在两项研究奠定了EGFR、ALK靶点的辅助靶向治疗格局后，在围术期靶向治疗中，仍有三大热点问题的进展值得关注。
探索问题1：其他少见突变患者围术期靶向治疗
随着精准检测与精准治疗的发展，EGFR和ALK之外，越来越多的少见突变患者也正迎来更多的精准治疗选择，这部分患者的预后可能更差，少见突变早期患者复发风险高，更面临着未被满足的临床需求。根据2024年ASCO大会报告的LCMC4研究更新结果[6]，无论患者分期或吸烟史，约33%的患者都会通过精准检测发现具有临床意义的驱动基因改变，NGS检测发现癌驱动基因的比例更是可达到48%，因此基因检测至关重要，可改变近一半患者的治疗方式。CSCO指南在更新中也进一步强调了对围术期精准检测的重视，体现了未来术后辅助精准治疗的发展趋势。
目前，BRAF/MET/RET等少见靶点的围术期靶向治疗临床研究正在进行中。一项II期，两平行队列，携带BRAF V600或METex14跳突NSCLC新辅助和辅助的临床研究（NCT06054191）正在入组中（图1）。在NSCLC中，BRAF突变率为1.5%~3.5%；BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗晚期BRAF V600突变NSCLC，ORR达64%，mPFS达14.6个月，mOS 24.6个月[7]。METex14跳突在NSCLC中的发生率为1-3%，目前全球有5款Type Ib型MET抑制剂获批用于METex14跳突晚期NSCLC，而卡马替尼作为首个获得FDA加速获批及常规批准的MET抑制剂，一线治疗METex14跳突晚期NSCLC ORR为68%，mPFS 12.5个月，mOS 21.4个月[8]。达拉非尼联合曲美替尼、卡马替尼为晚期BRAF V600突变或METex14 NSCLC延长了生存，是否也能为早期突变患者带来更好的生存获益以及更优的治疗模式，期待这项研究的数据公布能给我们带来惊喜。
探索问题2：辅助治疗的时长
辅助治疗需要持续多长时间同样是临床实践中的热点议题，不同研究中的探索性分析并未得到一致的结论。ADAURA研究中基于ctDNA/MRD检测的动态追踪结果提示[3]，患者在停止使用奥希替尼后的复发事件增加，奥希替尼组中大部分的DFS/MRD事件均在停药后出现，用药期间75%的患者无事件发生。
ICOMPARE研究通过随机对照证实了术后辅助埃克替尼治疗2年优于1年，而且患者术后靶向治疗结束至疾病复发/转移的时间，2年组相比1年组仍可带来半年DFS获益，提示延长的1年使用期间EGFR-TKI对残留肿瘤有额外的清除作用[9]。相似的结论可见于乳腺癌的内分泌治疗（10年 vs. 5年 vs. 3年）以及胃肠道间质瘤的辅助伊马替尼治疗（3年 vs. 1年）。
然而在ICTAN研究中[10]，术后接受埃克替尼12个月辅助治疗对比6个月辅助治疗并无额外获益，12个月、6个月及观察组的中位DFS分别为61.8个月、63.2个月和23.7个月，5年DFS率分别为51.3%、50.1%和24.8%，5年OS率分别为74.5%、74.0%和65.1%。不过其12个月埃克替尼辅助治疗无额外获益的原因或许与复发后后续治疗的选择有关，研究中，两组患者复发后最多使用的治疗方案均为三代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI的强力疗效或是其长期OS结果接近的重要原因。
总之，关于辅助治疗持续的最佳时间，目前尚未达成一致，一项在R0切除的EGFR突变II期-IIIB期非小细胞肺癌患者中评价奥希替尼辅助治疗5年的2期、开放性、单臂研究正在进行中[11]，或许该研究的结果能给予我们更多辅助治疗最佳时长的思考。
探索问题3：辅助治疗获益人群
在非小细胞肺癌的围术期治疗中，如何精准筛选辅助治疗的获益人群一直是临床研究的重要方向。针对早期患者，我们结合临床高危因素和14基因分子风险评估模型，对术后复发风险进行了全面分析，为辅助治疗的选择提供了可靠依据。研究表明[12]，辅助治疗不仅能显著提升I期NSCLC患者的5年无病生存率（DFS）和总生存率（OS），更在IA期患者中带来了突破性成果，实现了100%的5年DFS率，初步展现出完全治愈的潜力。
该研究基于2013年至2019年的真实世界数据，对广州医科大学附属第一医院227例I期EGFR突变阳性患者进行了回顾性分析。结果显示，术后EGFR-TKI辅助治疗显著降低了患者的复发风险，特别是在IA期患者中，辅助治疗的效果尤为突出。与既往认为IA期患者复发风险较低的观点不同，本研究首次证实，即便在早期NSCLC中，仍有相当比例的患者存在高复发风险，而这些患者在接受辅助靶向治疗后获益显著。
值得注意的是，研究验证了14基因分子风险评估模型在术后复发风险分层中的关键作用。与传统基于临床高危因素的评估方法相比，分子标志物能够更精准地识别中高风险患者。对于这类患者，辅助治疗显著提高了长期生存率，而对于低风险患者则不建议常规采用靶向治疗，避免了过度治疗的风险。此外，分子标志物评估在微小残留病灶（MRD）阴性患者中的应用尤为重要，能够弥补MRD检测灵敏度不足的缺陷，为早期患者的精准治疗提供了更多可能。
在这些研究成果的基础上，2022年发布的《基于分子标志的非小细胞肺癌术后复发预测专家共识》进一步强调了分子检测在NSCLC术后管理中的重要性[13]。共识明确推荐IA-IIA期非鳞NSCLC患者进行14基因分子检测，无论EGFR突变状态如何，均可识别中高风险患者并指导术后辅助治疗。同时，《共识》结合MRD动态监测的策略，提出了整合多种工具进行全面风险评估的理念，为NSCLC患者术后复发风险管理提供了系统性解决方案。
这一系列研究成果不仅确立了辅助靶向治疗在IA期患者中的重要性，还揭示了分子标志物在风险分层中的独特价值。未来的研究方向将集中于优化治疗方案，特别是针对IA期患者探索更短周期的个体化治疗模式，以及将分子检测技术拓展至更早期的高危人群。同时，随着技术的进步，影像组学等新兴工具的应用有望进一步提高风险预测的精确度，为早期NSCLC的术后管理开辟新的路径。通过这些努力，NSCLC的精准治疗将迈向更加精细化和个体化的新时代，为患者带来更长远的生存获益。
探索问题4：新辅助治疗模式的获益
新辅助靶向治疗能否为患者带来获益，是临床实践中受到关注的问题。对于ALK融合患者，此前一些小样本研究报告了新辅助靶向治疗或可带来较高的病理缓解率。2024年WCLC报告的ALNEO研究纳入了ALK阳性潜在可切除的局晚期III期NSCLC患者，以评估阿来替尼新辅助治疗+手术+阿来替尼辅助治疗的疗效[14]。研究主要终点为盲态独立中心审评委员会（BICR）评估的MPR。此次报告的中期分析结果总计纳入了25例患者，数据截止2024年1月，第一阶段的18例患者MPR率达到了39%，pCR率为17%，1-2级治疗期间不良反应（TEAE）发生率为56%，没有发生3级以上TEAE，84%的患者成功接受了手术。这项研究提示了阿来替尼新辅助治疗潜在可切除ALK阳性III期NSCLC患者有效，安全性良好。
EGFR-TKI的新辅助靶向治疗探索此前未能取得理想的病理缓解表现，而2024年ELCC上报告的一项多中心真实世界研究则提示了EGFR-TKI+化疗的联合新辅助治疗的可行性[15]。该研究纳入了30例EGFR突变NSCLC患者，接受EGFR-TKI（三代/二代）联合培美曲塞+卡铂的新辅助治疗， ORR为73.3%，76.7%的患者实现降期，R0切除率达到96.7%。MPR率则达到36.7%，pCR率达到20%。目前，评估三代EGFR-TKI奥希替尼±化疗新辅助治疗EGFR突变可切除II-IIIB期（N2）NSCLC的NeoADAURA研究正在进行中。这项研究将为EGFR-TKI单药或联合化疗在新辅助治疗中的应用提供关键的循证医学证据。
另一方面，考虑到PD-L1表达可能对EGFR突变的肺腺癌术后复发产生影响，CTONG2104研究在尝试探索信迪利单抗新辅助治疗±奥希替尼辅助治疗的疗效[16]。研究初步报告了达到预期的MPR、pCR和无事件生存期（EFS）表现，提示了这种联合模式的应用潜力，但未来仍有待长期随访的验证。
展望未来方向，精准精益求精
总体看来，当下精准检测指导辅助靶向治疗的新格局已经建立，在EGFR和ALK两大靶点之后，越来越多的靶点也将有望加入这一行列，而新辅助靶向治疗也将有望正式走入临床实践。因此，对于围术期患者而言，精准检测的临床价值将进一步提高，未来无论是晚期患者还是围术期患者，精准检测都将成为临床诊断中不可或缺的关键一环。
总览发展方向，未来，在肺癌患者的围术期诊疗中，“精准”中谋求更“精准”将是重要的方向。例如可结合ctDNA检测以进一步识别高危复发风险患者，指导辅助治疗的开展[17]；高速发展的人工智能技术也将有望帮助临床医生预测肺癌患者对不同治疗方案的反应，对于更早期的患者，基于人工智能的恶性肺结节预测模型还将有助于术前治疗方案的总体规划[18,19]。在现代技术的帮助下，未来早期肺癌的管理将得到更多重视，也将更进一步追求个体化、精准化，为患者提供更好的治疗结局。
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[5] 中国临床肿瘤学会 (CSCO)原发性非小细胞肺癌诊疗指南 2024版
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审批码TML0034508-79476，有效期为2024-11-24至2025-11-25，资料过期，视同作废
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