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【少靶真探营】达拉非尼联合曲美替尼精准用药，实现周围型BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者30月+ 生存获益

11月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略在精准医学时代不断革新。随着分子检测技术的进步，针对驱动基因突变的靶向治疗已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分。BRAF V600E突变是NSCLC中一类重要的驱动基因突变，通过异常激活MAPK信号通路促进肿瘤进展。虽然在中国NSCLC患者中BRAF V600E突变的发生率仅为1.7%-1.8%，但考虑到我国肺癌患者基数庞大，这类患者群体的临床需求不容忽视^[1]。达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗方案通过同时抑制BRAF和MEK，实现了对MAPK信号通路的完整阻断，为BRAF V600E突变NSCLC患者带来新的治疗选择。旨在为临床实践中合理使用双靶向治疗方案提供参考依据。

本期“少靶真探营” 将分析一例BRAF V600E突变周围型IVB期肺腺癌患者在接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后获得显著临床长期获益（PFS达到30月余）的典型病例。并该病例由中南大学湘雅二医院肿瘤中心张越医生提供，并邀请中南大学湘雅二医院肿瘤中心邱振华教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

邱振华

中南大学湘雅二医院主治医师

1998年毕业于湘雅医学院一直在湘雅二医院肿瘤中心从事放化疗及微创诊治工作

张越

中南大学湘雅二医院主治医师博士

中南大学湘雅二医院肿瘤中心医师

肿瘤学博士

美国加州大学圣地亚哥分校联合培养研究生

熟悉肿瘤内科常见恶性肿瘤的诊治

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，70岁。

病史摘要：患者于2020年12月31日因“咳嗽咳痰伴声嘶2月，确诊肺腺癌10余天”就诊于中南大学湘雅二医院。

既往史：糖尿病8年，现规律服药（二甲双胍片+瑞格列奈片），血糖控制可；1982年发现高血压，最高血压为：150/120mmHg，规律服用尼群地平片后，血压控制可，已停药5年。

个人史：吸烟30年，平均1-2包/天，已戒烟15年;饮酒史7年，间断饮。

家族史：父亲因肺心病去世。

影像学检查：

胸部增强CT：1. 左下肺病变，考虑囊腔型肺癌，并纵隔及双肺门淋巴结多发转移；2. 多发骨质异常，性质待定，转移可能。

头颅MRI：脑白质病变、脑萎缩。

全身PET-CT：1. 左肺下叶背段囊腔状影伴糖代谢增高壁结节，符合周围型肺癌（腺癌）； 2. 双锁骨区、纵隔（3A、4R、4L、5、7）、左肺门、贲门左多发糖代谢增高肿大淋巴结，考虑淋巴结转移； 3. 左肺下叶外基底段胸膜下糖代谢稍高的类三角形结节影，考虑炎性病变可能，不除外转移，建议结合临床随访复查； 4. 右肩胛骨、T3椎体前缘糖代谢增高骨质破坏，考虑骨转移； 5. 左肾上腺结节状糖代谢稍增高灶，可疑肾上腺转移，建议结合临床； 6. 右肺门糖代谢稍增高淋巴结，考虑淋巴结反应性增生可能性大； 7. 冠状动脉和主动脉硬化； 8. 脊柱退变。

病理检查：（左下外基底活检）镜下为肺泡组织和少许支气管粘膜，未见癌；（7组淋巴结）见少量癌细胞；（11Rs组淋巴结）未见癌；（11L组淋巴结）见少许癌细胞。

免疫组化：TTF-1 (+)，NapsinA (+)，CK (+)，CK7 (+)，Syn (-)，CD56 (-)，CgA (-)，P40 (-)，CK5/6 (-)，P53 (80%强+)，Ki-67(30%+)，PD-L1 (TPS评分：35%+)，ALK (-)。

病理意见：分化差的转移性肺腺癌

肺癌组织26基因检测：BRAF V600E突变。丰度7.85% ； TP 53 突变，丰度11.4%

肿瘤标志物检查：癌胚抗原（CEA）正常。

临床诊断：1. 原发性支气管肺癌：左下肺周围型分化差的腺癌cT1cN3M1c（右肩胛骨、T3椎体转移，肾上腺转移待排）IVB期（BRAF基因V600E、TP53 L194F突变），PD-L1 TPS:35%；2. II型糖尿病；3. 高血压。

治疗过程

治疗概览

详细经过

一线化疗联合免疫治疗：2021年1月5日-2021年4月24日间予以患者行4周期“培美曲塞800mg ivgtt d1+顺铂40mg ivgtt d1-3，帕博利珠单抗200mg ivgtt d1”化疗联合免疫治疗方案，同时给予唑来磷酸骨改良治疗。期间2周期及4周期治疗后疗效评价均为：疾病稳定（SD）（见下图）。

治疗评价:

图片12.png

二线双靶方案精准治疗：2021年5月改用“曲美替尼2mg qd+达拉非尼150mg bid”靶向治疗方案。2021年7月（用药2个月后）患者声嘶明显好转，影像学检查结果示：左下肺囊腔型病灶实性部分较前略缩小，；疗效评价为部分缓解（PR）。之后每三月左右复查，至2024年2月，末次复查时间2024年1月：原病灶维持PR，双肺结节密切追观（见下图）。不良反应：I度皮疹，对症处理后好转。

疗效评价：

图片14.png

专家点评

邱振华教授：达拉非尼联合曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）--- 双靶点精准靶向BRAF V600E突变晚期肺腺癌，快速起效，疗效持久

本例患者的诊疗经过为我们提供了多方面的临床思考。在精准医学时代，NSCLC的治疗已从传统的以组织学分型为基础的治疗模式，转变为以分子分型为导向的个体化治疗策略。这一转变不仅体现在治疗方案的选择上，更强调了分子诊断、治疗决策和疗效监测等多个环节的系统性协作。在肿瘤精准治疗时代，分子检测已成为NSCLC患者诊疗路径中不可或缺的环节。本例患者通过及时的分子病理检测明确了BRAF V600E突变状态，为后续治疗方案的调整提供了重要依据。当前可用于BRAF突变检测的方法包括多重逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、下一代测序（NGS）、Sanger测序和免疫组化（IHC）等，各有其特点和应用场景^[2]。与RT-PCR和NGS相比，IHC检测对实验室条件和组织样本量的要求不高，且检测结果易于解读。IHC的成本较低且检测速度快，使其成为BRAF V600E突变初步筛查的理想选择。然而，使用IHC检测方法时，存在少数假阴性结果的可能性^[3]。因此，考虑到检测的时效性和准确性，推荐在具备条件的医疗机构采用NGS技术进行全面的分子检测，这不仅能够同时获得多个基因位点的突变信息，还可用于监测突变丰度的动态变化。

同时，本例患者的治疗经过亦展示了个体化治疗决策的复杂性。患者初始接受化疗联合免疫治疗，虽然PD-L1表达水平（TPS 35%）理论上提示可能从免疫治疗中获益，但实际疗效并不理想。这一现象提示我们，在BRAF V600E突变的NSCLC患者中，免疫治疗的效果可能受到多个因素的影响。既往研究表明，驱动基因突变状态、肿瘤突变负荷（TMB）水平、微环境特征等因素都可能影响免疫治疗的效果。因此，在制定治疗方案时，需要综合考虑患者的分子特征、临床表现和预后因素，而不应过分依赖单一生物标志物。

在明确BRAF V600E突变后改用达拉非尼联合曲美替尼方案，患者不仅获得了快速的症状缓解，还实现了持久的疾病控制。这一结果与全球和中国临床研究的数据相符，进一步支持了BRAF/MEK双靶向抑制在这类患者中的优越性。特别值得关注的是，本例患者的无进展生存期已超过30个月，显著优于既往研究报道的中位PFS数据。此外，在靶向治疗过程中，规范的不良反应管理直接影响治疗的持续性和患者获益。本例患者仅出现轻度皮疹，经对症处理后顺利控制，这与既往研究显示的双靶向治疗安全性特征相符。有研究表明，与单靶点治疗相比，达拉非尼联合曲美替尼并未显著增加严重不良反应的发生率，反而在某些皮肤相关不良反应方面表现更优^[4]。这提示我们在临床实践中，应建立完善的不良反应监测和管理体系，包括用药前充分评估、定期随访监测以及个体化的剂量调整策略。

在医保政策支持下，我国已将达拉非尼联合曲美替尼纳入医保报销范围，这大大提高了患者的用药可及性。但同时也要注意，合理的药物使用和规范的治疗管理是确保患者获益的关键。因此，临床医生需要不断更新知识储备，掌握最新的诊疗进展，为患者提供更专业、更规范的诊疗服务。

审批码TML0034410-79311，有效期至2025.11.21，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Fan, Y., et al., EP08.02-052 Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9): p. S423.
2. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识. 中华肿瘤杂志, 2023. 45(4) : 279-290.
3. Yuan, P., et al., EP06.03-21 Usefulness of Immunohistochemistry for the Detection of BRAFV600E in Lung Cancer: A Multicenter Retrospective Study in China. Journal of Thoracic Oncology, 2023. 18(11): p. S491-S492.
4. Menzies, A.M. and G.V. Long, Dabrafenib and Trametinib, Alone and in Combination for BRAF-Mutant Metastatic Melanoma. Clinical Cancer Research, 2014. 20(8): p. 2035-2043.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：Julian