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免疫新辅助治疗：早期NSCLC免疫治疗策略稳步前行

11月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年1月17日，PD-1抑制剂纳武利尤单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，新增用于非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助治疗适应症，成为中国首个获批的新辅助免疫治疗方案。CheckMate-816研究在NSCLC领域首次证实了免疫新辅助治疗的疗效与安全性，将纳武利尤单抗联合化疗方案带入临床实践，具有重大意义。该研究还为医患关注的焦点问题——哪些患者能从免疫新辅助治疗中获益，提供了宝贵的数据支持。这一进展不仅为NSCLC患者带来了新的治疗选择，也为肿瘤免疫治疗领域的发展树立了新的里程碑。

免疫新辅助治疗在早期NSCLC中迎来新的机遇

免疫治疗在晚期肺癌治疗中取得了显著进展，并逐渐向早期肺癌治疗领域扩展。对于可手术的非转移性肺癌患者，尽管根治性手术是首选治疗方法，即使是I~II期NSCLC患者，早期复发的风险仍然较高。传统新辅助或辅助化疗对患者总生存期（OS）的提升有限，因此，对于接受手术治疗的NSCLC患者，仍存在巨大的未满足治疗需求^1-3。

在肿瘤早期，T细胞通过分泌Th-1细胞因子和募集NK细胞及抗原特异性CTLs来清除肿瘤细胞。然而，随着肿瘤的发展，肿瘤细胞会通过多种机制诱导调节性CD4+T细胞（Tregs）的募集，对抗抗肿瘤免疫细胞，导致Tregs高浸润的肿瘤患者预后较差。这表明早期肿瘤微环境对免疫治疗更为有利。近年来，免疫新辅助治疗成为可手术NSCLC患者的研究热点。与传统治疗相比，免疫新辅助治疗能够利用术前存在的抗原、完整的淋巴系统和患者良好的身体状态，更有效地激活抗肿瘤免疫活性，控制远处微转移，延缓疾病复发，为NSCLC患者提供了新的治疗希望⁴。

免疫新辅助治疗为早期NSCLC患者带来获益

CheckMate-816研究是全球首个NSCLC免疫新辅助III期研究，探索了相比化疗，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC的疗效和安全性。2024年ASCO大会上，CheckMate-816研究4年随访数据公布。结果显示，在纳武利尤单抗联合化疗组与单独化疗组中，中位无事件生存期（EFS）分别为43.8个月和18.4个月，HR为0.66（95%CI 0.49-0.90）；4年EFS率分别为49%和38%。无论患者接受肺叶切除还是全肺切除，纳武利尤单抗联合化疗方案均呈现出EFS获益趋势。第4年时，无疾病复发患者比例在纳武利尤单抗联合化疗组为56%至57%，而在单独化疗组为40%至43%。与单独化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组持续显示出OS的改善趋势（HR 0.71，95%CI 0.47–1.07；P = 0.0451；两组的中位OS均未达到，且在此次中期分析中未达到统计学显著性）。纳武利尤单抗联合化疗组和单独化疗组的4年OS率分别为71%和58%（图1）。在纳武利尤单抗联合化疗组中，实现病理完全缓解（pCR）的患者与未实现pCR的患者相比，继续显示出改善的OS（HR 0.08，95%CI 0.02–0.34；4年OS率分别为95%与63%）；在单独化疗组中也观察到了类似的趋势，尽管通过单独化疗实现pCR的患者数量很少（n=4）⁵。

图1. 纳武利尤单抗联合化疗组和单独化疗组新辅助治疗的患者OS

新辅助纳武利尤单抗联合化疗法案给NSCLC患者带来了明显的EFS和OS获益趋势，特别是在达到pCR的患者群体中。这些积极的数据均支持将纳武利尤单抗联合化疗方案作为新辅助治疗方案应用于可切除NSCLC患者。

免疫联合化疗新辅助治疗方案安全性良好

CheckMate-816研究中新辅助免疫联合化疗方案不仅疗效数据喜人，在安全性方面亦表现良好。安全性评估数据显示，纳武利尤单抗联合化疗治疗组的不良事件发生率为94%，略低于单独化疗组的98%。两组在3级或4级不良事件的发生率上相近，分别为43%和45%，而因任何级别不良事件导致治疗中断的患者比例在两组中均为11%（见表1）。这些结果表明，免疫新辅助治疗在安全性方面展现出一定的优势，并且不良事件的监控和管理是切实可行的⁵。

表1. 纳武利尤单抗联合化疗组和单独化疗组新辅助治疗的患者不良事件

小结

鉴于CheckMate-816研究的优秀疗效与安全性数据，纳武利尤单抗联合化疗成为中国首个获批用于NSCLC的新辅助治疗，为早期NSCLC患者提供了新的治疗选择。该方案不仅提高了4年EFS率和OS率，而且在pCR的患者中观察到更佳的OS结果。此外，纳武利尤单抗联合化疗的安全性分析显示，不良事件的发生率和严重程度可控，表明免疫新辅助治疗在安全性上具有优势。

这一进展标志着肿瘤免疫治疗领域的重要里程碑，为NSCLC患者带来了新的希望。随着免疫新辅助治疗的研究不断深入，其在早期NSCLC治疗中的地位和作用将日益凸显。未来，随着更多临床数据的积累和治疗经验的丰富，免疫新辅助治疗有望为更多早期NSCLC患者带来生存获益，进一步改善患者预后，提高生存质量。

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参考文献

1. Lou F, Sima CS, Rusch VW, et al. Differences in patterns of recurrence in early-stage versus locally advanced non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2014 Nov;98(5):1755-60; discussion 1760-1.
2. Ekeke CN, Mitchell C, Schuchert M, et al. Early Distant Recurrence in Patients With Resected Stage I Lung Cancer: A Case Series of "Blast Metastasis". Clin Lung Cancer. 2021 Jan;22(1):e132-e135.
3. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71.
4. Gonzalez H, Hagerling C, Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes Dev. 2018 Oct 1;32(19-20):1267-1284.
5. Jonathan Spicer, et al. Neoadjuvant nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with resectable NSCLC: 4-year update from CheckMate 816. 2024 ASCO abstr.LBA8010.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-XZY