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局部联合瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗综合治疗策略，Ⅲa期肝癌成功实现转化切除！

11月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

通过转化治疗使初始不可切除肝癌转化为可手术切除，有助于为患者带来更好的生存获益；而以局部联合系统治疗为代表的综合治疗策略，为该类患者带来更多转化希望。本期分享的这例Ⅲa期肝癌患者，一线经局部治疗联合靶免治疗进展后，启用局部治疗联合瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗的综合治疗手段，最终成功实现转化切除！

病例介绍

赵洁

南京医科大学第一附属医院肝脏外科主治医师、医学博士
致力于肝胆恶性肿瘤的综合治疗研究
主持江苏省自然科学基金及南京医科大学校级课题多项
获“江苏省双创博士”资助
南京医科大学优秀中青年教师支持计划培养对象
近年来发表SCI论文数篇

病史简介

患者男性，45岁。初诊时间：2020年9月28日。主诉：右上腹疼痛4天；现病史：患者4天前无明显诱因右上腹疼痛，呈间歇性隐痛，当时未予重视。2天前患者疼痛加剧，放射至右侧肾区，伴低热，体温37.7℃。于当地医院，查上腹部CT示：肝右叶巨大占位性病变，大小约99mm×95mm；脾脏增大。现患者为进一步治疗，来我院就诊，门诊拟“肝占位性病变”收入院。既往史：否认“肝炎、结核”等传染病史。体格检查：全身皮肤巩膜无黄染，肝区轻度压痛，肝区叩击痛弱阳性。
2020年9月29日治疗前辅助检查，见表1。

表1.治疗前辅助检查

2020年9月29日上腹部普美显MR示，肝右叶占位（大小约9.6cm×8.7cm×9.9cm），考虑肝细胞癌（HCC）伴出血可能大，肝静脉受压；肝硬化，脾大；肝内多发结节状T1WI高信号，考虑肝硬化再生结节形成（图1）。

图1.2020年9月29日上腹部MR

病理穿刺结果：肝细胞性肝癌（图2）

病理穿刺结果

诊断：原发性肝癌（CNLC Ⅲa期，BCLC C期）；大三阳；乙型肝炎后肝硬化；ECOG PS 1分；Child-pugh A级。

局部治疗联合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼

2020年10月13日、2020年10月26日、2020年11月13日行卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗；给予替诺福韦抗病毒治疗。
2020年12月1日和2020年12月5日检查见表2

表2.2020年12月1日和2020年12月5日检查

2020年12月3日上腹部CTV复查示，肝门部下腔静脉内癌栓形成；肝右叶巨大占位，范围约11cm×12cm×12cm（图3），疾病进展（PD）。

图3.2020年12月3日上腹部CTV

后续治疗见表3

表3.后续治疗方案

表3.png

2021年2月24日上腹部MR：肝右叶肿块较前2020年12月1日缩小，病灶仍存在活性；肝脏多发再生结节形成，部分为不典型增生结节（DN），较前明显；肝静脉受压，肝门部下腔静脉内低信号影，考虑癌栓，较前减少（图4）。
2021年3月24日上腹部CT：肝CA介入术后，病灶较前2021年1月28日稍缩小，碘油沉积增多，病灶周围有活性灶；肝硬化，脾大；门静脉、脾静脉增宽，食管-胃底静脉稍曲张；肝门部及腹主动脉旁多发小淋巴结（图4）；部分缓解（PR）。

图4.2020年12月1日、2021年2月24日复查MR，2021年3月24日复查CT

2021年4月15日、2021年5月10日行卡瑞利珠单抗200mg治疗。2021年6月3日上腹部CT示，肝CA介入术后，病灶较前2021年3月24日大致相仿，碘油沉积较前减少，病灶周围活性灶，范围较前增大（图5）；疾病进展（PD）。

图5.2021年6月3日上腹部CT

局部治疗联合卡瑞利珠单抗+瑞戈非尼
2021年6月3日：卡瑞利珠单抗200mg联合瑞戈非尼40mg qd；
2021年6月29日：TACE治疗；
2021年6月28日-2022年1月16日：卡瑞利珠单抗200mg联合瑞戈非尼80mg qd。
治疗后复查示，患者病灶明显缩小，剩余肝体积明显增大。病灶内无强化部分；超声造影检查见大片状无增强区域（图6）。基于mRECIST标准评效完全缓解（CR）。

图6.复查CT及超声检查

图7.复查肝功能储备和异常凝血酶原

图8.诊疗过程

手术

2022年3月1日行右半肝切除术和全脾切除术。
术后病理：1.肝脏占位：送检肝脏组织大小12cm×8cm×8cm，紧邻肝被膜及断端，见一灰黄实性质软肿块，大小7cm×6.5cm×6cm，镜下示退变、坏死组织，周围见纤维组织增生伴胶原变性，灶性区见淋巴细胞浸润及多核巨细胞反应，胆固醇结晶形成，结合临床，符合治疗后改变，周围肝组织示结节性肝硬化改变；2.脾脏：脾门找见淋巴结1枚，未见肿瘤转移（0/1）。
术后恢复检查指标见表4。

表4.2022年3月12日（上）和2022年5月27日（下）术后恢复检查指标

专家点评

秦建杰

南京医科大学第一附属医院副主任医师，博士，肝胆外科，
擅长肝胆外科疾病特别是肝胆系统肿瘤、肝脏移植的手术治疗
发表SCI论文多篇，参与国家自然科学基金两项，曾获南京市科技进步一等奖及二等奖
江苏省研究型医院学会肝胆疾病精准治疗专业委员会青年委员
江苏省研究型医院学会脂肪肝多学科联合诊治专业委员会委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会移植免疫学组委员

该病例充分体现了中国肝癌患者的特点之一，即多数患者就诊时即为中晚期，失去了手术治疗的机会。该患者病灶约10cm，伴腔静脉癌栓，中国肝癌分期（CNLC） Ⅲa期，巴塞罗那分期（BCLC）C期。经多学科诊疗（MDT）讨论后，该患者不适合手术手术切除，因此采用卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案联合经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）以及放疗方案予以治疗。患者肿瘤及腔静脉癌栓得到一定控制；期间患者因阿帕替尼不耐受而采用卡瑞利珠单抗单药治疗；后因疾病进展启用局部治疗联合瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗治疗方案。换用瑞戈非尼治疗后达到CR，最终成功转化行手术切除，且术后病理提示病灶内部大部分坏死；术后患者恢复良好。这充分体现了肝癌转化治疗的重要性，经转化治疗实现手术切除有助于为患者带来更好的生存获益。
瑞戈非尼是国内外指南一致推荐的二线标准治疗药物^[1-3]，可广泛用于VEGFR（1～3）、TIE2、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1～2）、KIT、RAF、RET及CSF-1R等靶点^[4]；且其目前已纳入医保，是肝癌二线治疗有效且可及的良好选择。对于一线仑伐替尼、索拉非尼以及本例患者使用的阿帕替尼等药物疗效不佳或不能耐受的患者，瑞戈非尼有望带来令人满意的疗效。此外，瑞戈非尼与放疗、介入等局部治疗的联合为争取手术提供了机会，也是现阶段的探索热点。
总体而言，该患者采用局部联合靶免治疗的综合治疗手段成功实现转化，为患者带来长生存希望。此外，靶免与局部治疗的联合在前期带来了良好的肿瘤控制，但仍面临后期耐药或肿瘤进展的挑战；术后辅助治疗有助于减少肿瘤的术后复发与转移。该病例也为临床实践中的中晚期肝癌转化治疗提供了借鉴。

参考文献

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2022版）.
[3]NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2022.[4]Stivarga (regorafenib) Full Prescribing Information, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Whippany, NJ, 2018.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-HK