近年来，肺癌治疗领域取得了众多进展，靶向治疗、免疫治疗及抗体偶联药物（ADC）的应用为患者带来了前所未有的生存希望。然而，伴随着疗效的提升，治疗过程中的各类不良事件（AE）也日益引起关注。如何在确保疗效的前提下，有效管理治疗相关AE，保障治疗安全性，已成为当前临床关注的重点课题之一。
针对这一话题，“肺越前言直播间”特别邀请到了四川大学华西医院肺癌中心的田攀文教授，华中科技大学同济医学院附属协和医院的金阳教授，浙江大学医学院附属第二医院的夏旸教授以及河南省人民医院的张晓菊教授。各位专家围绕肺癌治疗中AE管理的重要性，以及靶向治疗常见的AE类型及处理策略展开讨论，以期为临床实践带来更多思考。
“慢病化”时代，以患者为中心的全程管理
金阳教授提到，患者的全程管理是一种以患者为中心的综合管理模式，涵盖疾病预防、诊断、控制、治疗及康复的各个阶段。其核心在于关注患者的个体化需求，致力于为患者提供全面且长期的医疗照护。在肺癌患者的治疗过程中，不良事件（AE）管理是全程管理的重要组成部分，其不仅是确保治疗安全性与有效性的关键环节，同时也对患者的预后有着深远的影响。特别是在肺癌逐步迈入“慢病化”管理的当下，患者的治疗周期日趋延长。通过积极有效的AE管理，不仅能够帮助患者更好地应对治疗过程中出现的不适症状，还能减少由不良反应引发的情绪困扰，从而提升其治疗的依从性，并将治疗效果最大化。
如今，随着精准医疗的发展，肺癌的治疗手段变得更加多元化，但与此同时，治疗相关AE也越发多样且复杂化。夏旸教授认为，面对这些挑战，临床医生不仅要深入了解各类治疗手段可能引发的AE及其相应的处理策略，更要高度重视与患者的沟通。治疗开始前，应为患者及家属提供详尽的教育和风险告知，帮助他们快速识别、及时报告可能出现的AE，并增强患者的自我管理能力。此外，在治疗过程中，由于不同患者在药物耐受性、生活习惯和心理状态等方面存在个体差异，医疗团队也需要与患者保持密切互动。通过定期随访、动态监测等方法，医生能够及时发现并处理各类AE，从而确保既定疗程的顺利进行。
靶向治疗捷报频传，生存获益的背后是对安全性的科学把控
以靶向治疗为例，ALK基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中素有“钻石突变”之称。近几年，ALK-TKI的问世和快速发展，彻底改变了ALK阳性NSCLC患者的治疗格局，现已成为该类患者的标准治疗方案。张晓菊教授指出，ALK-TKI治疗期间常见的AE包括胃肠道问题、肝损伤、高脂血症、肾毒性、水肿及周围神经病变等[1]。第一代ALK-TKI克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC中的疗效显著优于化疗，但较常见视力障碍、腹泻和恶心等[2]。第二代ALK-TKI的常见AE因药物不同而有所差异，如肝酶升高、间质性肺病、胃肠道症状等，部分AE通过剂量调整可以缓解,在患者生存获益方面仍存在进一步探索的空间[3-6]。
第三代ALK-TKI洛拉替尼在CROWN研究[7]中表现出了突破60个月的中位无进展生存期（PFS）和良好的耐受性，其主要AE为高胆固醇血症、高脂血症和水肿，大多数患者通过对症处理或剂量调整后即可改善，因AE所致的永久停药率仅为5%。对于临床中较为关注的中枢神经系统（CNS）相关AE，今年世界肺癌大会（WCLC）更新的CROWN研究安全性分析表明，随着治疗时间的延长，洛拉替尼组的CNS AE发生率呈下降趋势，5年以上CNS AE发生率仅1%[8]。此外，今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的CROWN研究亚裔患者5年随访数据也显示，洛拉替尼在亚洲患者群体中的疗效和安全性数据与总体人群一致，且未发现新的安全性信号[9]。
综合CROWN研究已公布的各项数据，洛拉替尼在延缓患者疾病进展方面展现出了长期且稳健的优势。但值得注意的是，患者的安全性管理是实现这一超长PFS获益的前提之一。金阳教授强调，在洛拉替尼的治疗过程中，应遵循“准备-检测-管理-重新评估”的模式[10]。在治疗前，需将洛拉替尼的预期疗效和可能出现的AE预先告知患者及其家属，并对患者进行详细的健康评估。治疗期间，需定期监控血压、空腹血糖和血脂水平，同时注意药物相互作用。夏旸教授进一步指出，为确保能够达到足够的药物治疗持续时间（DoT），除了需要与患者建立良好的沟通关系外，合理的用药剂量也是避免因AE而致过早停药的要素之一。洛拉替尼的推荐起始剂量是每日100 mg，若患者无法耐受，可逐步递减至75mg或50mg[10]。对于大部分轻微AE，可通过对症处理或生活方式调整控制，不必减量或停药。在随访环节，张晓菊教授认为应根据患者的症状变化进行定期评估，特别是调整剂量的患者，建议每月复查。对于高脂血症，药物干预优先于调整剂量，通过定期监测和适当的干预措施，可以有效管理洛拉替尼治疗过程中的AE。
多学科联动协作，为AE管理提供全方位支持
在肺癌的治疗过程中，AE可能由药物毒性、放疗反应、基础疾病或并发感染等多种因素引发，且部分症状易与疾病进展混淆。因此，准确分析AE的成因对于患者管理至关重要。田攀文教授指出，在这一过程中，多学科诊疗（MDT）模式通过胸外科、肿瘤内科、影像科等多个科室的协作，可以从不同角度综合评估AE的归因，从而助力患者治疗策略的优化。另一方面，治疗过程中的AE可能涉及神经、消化等多个系统。夏旸教授对此表示，通过邀请多学科医生参与MDT讨论，能够精准鉴别和处理这些AE，同时专科固定人员的定期参与对于确保诊疗流程的标准化与持续性也起到关键作用。
在面对一些急性安全性事件，如术后大出血、药物急性不良反应或免疫治疗导致的严重炎症反应时，MDT的协作同样重要。金阳教授强调，此类事件需要快速、精准的响应，MDT中的各学科医生能够迅速评估患者状态，识别问题根源，并迅速制定科学的应对措施，以提升治疗效率。与此同时，MDT在患者教育中也扮演着重要的角色，张晓菊教授指出，通过肿瘤科、营养科和康复科等多学科医生的协同，MDT可以在治疗的不同阶段，围绕各类治疗方案为患者提供全面的预防指导。从饮食建议到康复护理，帮助患者形成健康的生活习惯，降低AE发生率，并及时应对早期症状。
小结
随着新型疗法的不断涌现，临床医生亟需加强对肺癌治疗相关AE的预判和管理能力，在保障疗效的同时，尽可能地减少治疗对患者日常生活所带来的影响。未来，通过更多的研究探索、临床实践以及多学科间的合作，肺癌的综合诊治效率有望得到进一步提升，患者的预后也将随之改善。
四川大学华西医院肺癌中心党支部书记/副主任
四川省学术与技术带头人
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国医师协会临床精准医疗委员会青年委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医师协会呼吸医师分会青委会副主任委员
四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长获国家科技进步奖二等奖
四川省科技进步奖一等奖主持国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点项目等
二级教授、主任医师、博士生导师
教育部“长江学者”
“中国医师奖”获得者
中华医学会呼吸病学分会委员
中国医师协会呼吸医师分会常委
中华预防医学会呼吸病预防与控制分会委员
中华医学会科研管理分会常委
湖北省医学会呼吸病学分会主任委员
湖北省肺癌肺结节早诊早治联盟主席
浙江大学医学院附属第二医院 呼吸与危重症医学科 副主任
国家优青、全国优秀中青年呼吸医师
中国医师协会呼吸医师分会青委委员
中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书
国际肺癌学会（IASLC）临床科学委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
浙江省医学会呼吸病分会委员
科主任、教授、博士生导师
国家百千万人才工程入选者-有突出贡献中青年专家
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国医师协会呼吸医师分会委员
中华预防医学会呼吸专委会委员
河南省医学会呼吸病分会主任委员
河南省健康管理学会呼吸病专科分会主任委员
担任第九届《中华结核和呼吸杂志》编委，《中华医学杂志(英文版)》通讯编委，国际呼吸杂志编委，Thorax杂志中文版编委 、《结核与肺部疾病杂志》副主编承担国家自然科学基金面上及重点项目共5项、省部级科研项目17项，发表SCI等文章100余篇，获河南省科技进步奖及新技术引进奖等共5项
参考文献：[1]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版） [J] . 中华医学杂志, 2024, 104(7) : 473-485. [2]Solomon B.J., Mok T., Kim D.W., et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177.[3]Zhou C., Kim S.W., Reungwetwattana T., et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2019;7(5):437–446.[4]CamidgeDR, KimHR, AhnMJ, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naive advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(12):2091-2108.[5]Soria J.C., Tan D.S.W., Chiari R., et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917–929.[6]Horn L., Wang Z., Wu G., et al. Ensartinib vs crizotinib for patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617–1625.[7]Solomon BJ, Liu G, Felip E,et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581.[8]T. Bauer, et al. Kinetics and Management of Adverse Events Associated with orlatinib after 5 vears of Follow-Up in the CRoWN study.2024 WCLC.Abs#MA06.08.[9]Yi-Long Wu,et,al.First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC）: 5-year outcomes from the CROWN study.2024 ESMO.Abs#1279P.[10]Liu G, Mazieres J, Stratmann J, Ou SI, Mok T, Grizzard M, Goto Y, Felip E, Solomon BJ, Bauer TM. A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib. Lung Cancer. 2024 May;191:107535.
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