2024年结直肠癌（CRC）诊疗进展迅速，在ESMO、ASCO、ASCO GI等国际顶级医学盛会中，CRC的相关研究多点开花，百花齐放。为了进一步传递会议亮点与重点学术内容，【肿瘤资讯】与结直肠癌领域专家携手开办《常看“肠”新》学术栏目，畅谈我国CRC临床现状、分享治疗经验、并凝练创新药物等前沿研究进展。本期访谈专家特邀苏州大学附属第四医院陶敏教授、中国医科大学附属盛京医院刘静教授以及北京大学肿瘤医院齐长松教授。现将访谈内容整理如下，供读者交流。
苏州大学附属第四医院（苏州大学医学中心）肿瘤科主任 主任医师 博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会中西结合医师分会肿瘤病学专委会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委
江苏省医学会肿瘤学分会副主委
江苏省中西医学会肿瘤专委会副主委
江苏省免疫学会肿瘤免疫专委会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专委会副主委
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组组长
晚期结直肠癌治疗亟待突破，新药研发点亮患者希望
结直肠癌在中国的发病率和死亡率持续攀升，无疑给中国公共卫生带来了严峻挑战。晚期结直肠癌患者的生活质量及预后更差，需要临床医生更多的关注。过去几十年中，结直肠癌的创新药物治疗取得了一系列的进展。在晚期结直肠癌的治疗领域，新药的涌现为患者带来了新的希望。除了传统的化疗，靶向治疗药物，包括抗血管生成药物和抗EGFR单抗，已在临床中广泛应用，并与化疗联合使用，有效提升了患者的生存期。在MSI-H（微卫星高度不稳定）的患者群体中，免疫治疗显著延长了生存期。总的来说，当前我国晚期结直肠癌患者的平均中位生存时间约为为2~3年，但仍有较大的突破空间。
未来治疗的突破寄希望于新药的研发，尤其是靶向治疗药物。因此，深入研究结直肠癌发生发展的分子机制，寻找新的治疗靶点，变得尤为关键。例如，近年来针对RAS突变患者的新药可能为这部分患者带来生存改善。值得期待的是，随着临床工作者与科研人员之间更加密切的合作，结直肠癌患者的生存期及生活质量有望得到进一步的提升。
强强联合，精准序贯，全面优化CRC三线治疗
在结直肠癌的治疗中，一线和二线的药物治疗标准已有广泛的共识。对于三线或三线以后的治疗，合理的用药选择对患者生存至关重要。目前，三线治疗中得到临床研究证实有效的药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼以及化疗药物TAS-102。这三种药物均已证明在三线治疗中的有效性，选择时需根据患者之前使用的药物和个体情况来定，以实现个体化治疗。
在一、二线治疗中，如果化疗疗效不理想或者患者耐受性欠佳，三线治疗选择瑞戈非尼或呋喹替尼等“chemo break”策略可能更为适宜。在患者状况良好的情况下，也可以考虑将三线药物进行联合使用，以期获得更好的治疗效果。例如在REGTAS研究中，瑞戈非尼+TAS-102联合方案治疗难治性转移性结直肠癌患者，中位无进展生存（PFS）达到4.9个月，疾病控制率（DCR）高达84.6%，中位总生存（OS）长达15.4个月。值得关注的是，该研究纳入的患者100%为贝伐珠单抗经治人群。即便是预后较差的肝转移亚组，中位PFS和中位OS也分别达到4.4个月和12.7个月，结果令人满意。
此外在三线治疗中，还需要考虑药物的序贯治疗策略。FRESCO-2研究证实，瑞戈非尼进展后使用呋喹替尼治疗可为患者带来良好生存获益，基于该研究，今年呋喹替尼已在欧盟和英国获批四线适应症，用于治疗既往一、二线现有标准治疗，以及瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶治疗后疾病进展或不耐受的成人转移性结直肠癌患者。
总体而言，瑞戈非尼作为CRC三线经典靶向药物，凭借多靶点抑制的优势，在创新联合和序贯优化的模式下为CRC三线治疗提供了新的治疗方向，未来可期。
中国医科大学附属盛京医院 消化肿瘤内科 副主任
医学博士 主任医师 教授
美国国立癌症研究所(NCI) 华盛顿大学医学院Fred Hutchinson Cancer
Center访问学者
CSCO青年专家委员会副主委
胃癌专委会委员
肝癌专委会委员
抗肿瘤药物安全管理专委会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会青委会副主委
恶性间皮瘤专委会常委
肿瘤靶向治疗专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会常委
国家癌症中心结直肠癌质控专委会委员
辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会副主委
辽宁省细胞生物学学会肿瘤多学科协作诊疗和细胞学研究专委会副主委
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委
CSCO基金会评审专家
《中国医学前沿杂志（电子版）》编委
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
MDT模式引领肝转移诊疗变革，合力提升CRC患者OS
多学科团队（MDT）诊疗模式在肿瘤综合治疗领域积累了丰富的实践经验，特别是在结直肠癌治疗中，已成为多种实体瘤中率先采用MDT模式的瘤种之一。MDT现已成为中国各大医院和肿瘤治疗中心的常态化运行模式，被CSCO等国内指南推荐为肠癌治疗的标准流程。
MDT模式之所以受到推崇，是因为它能够为患者带来更大的生存获益。通过集中各相关领域的医生共同讨论，为患者制定出综合治疗方案。大量数据证实，在MDT指导下，患者的生存期得到显著延长。国内外的单中心和多中心研究均支持这一点，表明MDT讨论指导下的患者在接受全身和局部综合治疗时，其生存获益显著。在国内的单中心研究中，MDT指导的患者在肿瘤切除率和长期生存率上均有明显提高。这一点在结直肠癌肝转移患者中尤为突出，因为这部分患者占比超过一半。若仅接受药物治疗而不进行综合治疗，这些患者的5年生存率极低。即便在当前靶向免疫等多药物联合治疗模式下，5年生存率也不超过20%。MDT模式，尤其是针对结直肠癌肝转移患者，能显著提升其综合治疗的效果。
一个显著的现象是，未经MDT讨论，仅由内科医生评估，可能会错过许多患者的手术或局部治疗机会。然而，在MDT模式下，通过影像科、肝胆外科和介入科医生的综合评估，可以显著提高患者可切除的概率，从而最大限度延长生存期。否则，仅依靠内科药物治疗，患者的生存改善将非常有限。因此，对于结直肠癌肝转移患者，无论在疾病初期、治疗过程中还是病情演变的任何阶段，都强烈推荐进行MDT讨论，并在MDT指导下接受全程管理。这种模式不仅优化了治疗方案，还提高了治疗效果，为患者带来了更多的希望。
瑞戈非尼联合治疗突破瓶颈，助力肝转移治疗全程
瑞戈非尼，作为一种多靶点口服TKI药物，在晚期结直肠癌治疗中已积累了丰富的应用经验。针对结直肠癌肝转移，瑞戈非尼也成为众多研究的焦点。最新的研究数据在ESMO年会上公布，其中一项Ⅱ期单臂前瞻性研究评估了结直肠癌肝转移患者接受肝转移切除术后，局部肝动脉灌注化疗（HAIC）联合瑞戈非尼+信迪利单抗作为强化辅助治疗的疗效和安全性。初步结果显示，35例入组患者中，中位随访13.1个月，一年无复发生存（RFS）率达到67.8%，中位PFS和中位OS尚未达到，显示出令人鼓舞的疗效。安全性方面，整体不良事件发生率为60%，但三级以上不良事件较少，主要表现为皮疹和血小板减少，表明这种联合治疗方案在高危结直肠癌肝转移术后辅助治疗中具有良好的应用前景。
尽管许多患者在多学科团队（MDT）指导下接受肝转移切除术，但术后一年内复发率极高，约半数患者会复发，凸显了术后辅助治疗的重要性。国内结直肠癌肝转移指南推荐使用肝动脉灌注化疗或联合全身化疗作为术后辅助治疗，但靶向或免疫治疗的辅助应用尚存争议。一些小样本研究探索了HAIC联合辅助化疗的疗效，虽显示RFS获益，但整体无病生存（DFS）和生存获益并不显著。其他研究评估了HAIC联合化疗和贝伐珠单抗的强化治疗，结果显示OS无明显差异，且毒性增加。因此，结直肠癌肝转移术后辅助治疗的强化策略仍存在较大争议。从机制上看，肝动脉灌注化疗可诱发体内免疫反应，增强免疫检查点抑制剂PD-1单抗的疗效。理论上，化疗药物激发的免疫反应，结合免疫检查点抑制剂和抗血管多靶点TKI，可能具有协同作用。临床前研究已证实瑞戈非尼联合抗PD-1显著抑制肠癌细胞生长与肝转移。在此背景下开展瑞戈非尼联合HAIC及PD-1单抗的探索可以说是信心十足。本次ESMO上公布的研究结果也证实，瑞戈非尼联合 HAIC+PD-1单抗辅助治疗高危复发患者1年RFS率可达67.8%，安全性可接受，该方案的长期获益和安全性值得期待。
除了在结直肠癌肝转移围术期的探索，瑞戈非尼联合HAIC治疗也在晚期患者的治疗中进行探索。ASCO年会上报道的FOLFOX方案HAIC联合瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌肝转移患者，结果显示，中位OS超过2年半，达到29.0个月，中位PFS也超过1年（13.0个月），对于三线及以上的治疗而言，这一数据的表现相当亮眼。在客观缓解率（ORR）和DCR方面，联合治疗6个月后的效果最佳，分别达到80.0%和91.4%，几乎所有患者都能从该联合方案中获益。这一组结果为晚期肠癌三线治疗提供了新的治疗思路。
此外该研究还对潜在的优势人群进行了探索。亚组分析发现，腹水和癌胚抗原水平是OS的独立预后因素，提示风险评估和优势人群选择的重要性。未来，前瞻性大样本研究的开展将有助于优化患者筛选，实现更精准的治疗。尽管目前的数据仍需长期验证，但瑞戈非尼在结直肠癌肝转移治疗中的潜力巨大，个体化治疗和Biomarker筛选将是提高疗效的关键。
北京大学肿瘤医院一期临床病区 副主任医师
主要从事实体瘤细胞免疫治疗消化系统肿瘤的规范化诊疗和个体化治疗
北京市医管局“青苗”人才
北京大学优秀青年医师 临床科学家
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专委会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长
中国老年医学学会肿瘤学分会委员
中国医促会胃肠外科学分会委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
《Health Care Science》青年编委
mCRC精准之路愈发宽阔，TRK抑制剂拉罗替尼大有可为
近年来，在精准检测的指导下，mCRC的精准靶向治疗进展迅速，当前获批或在研的主要靶点有RAS、HER2、BRAF、NTRK和PIK3CA等。其中，NTRK基因融合可在多种实体瘤中表达，在CRC中的发生率约为0.2%~0.4%。虽然在CRC中NTRK基因融合的发生率较低，但在MSI-H CRC患者中更常见，有研究显示MSI-H同时携带NTRK融合的比例约6.7%。拉罗替尼是一种高选择性的TRK抑制剂，已获批用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，是首个不限瘤种的实体瘤精准靶向药物。
在2024 ASCO GI大会上，一项关于“拉罗替尼在TRK融合胃肠道肿瘤中的有效性和安全性”的临床研究更新了数据，进一步证实了拉罗替尼的实力。该研究纳入在II期篮子试验[NAVIGATE （NCT02576431）]中接受拉罗替尼治疗的转移性TRK融合胃肠道肿瘤患者，主要终点为IRC依据RECIST v1.1评估的ORR，次要终点为缓解持续时间（DoR）、PFS、OS和安全性。
在可评估的25例TRK融合CRC患者，在主要终点方面，CRC患者的ORR为44%、24周DCR为56%。中位至缓解时间为1.8个月，治疗持续时间从0个月到56+个月不等。在次要终点方面，CRC患者的中位DoR均为27.3个月；中位PFS为7.4个月；中位OS为29.4个月。值得注意的是，DoR、PFS和OS数据均在MSI-H患者中更优。
拉罗替尼作为一款高选择性的NTRK基因融合肿瘤治疗药物，在国内外都得到了广泛的认可和应用。在消化道肿瘤领域，更是获得了包括CSCO、CACA、ESMO、NCCN在内的多部国内外权威指南推荐。此次公布于2024 ASCO GI的最新数据——经治的CRC患者中高达44%的ORR，更是进一步证实了拉罗替尼在消化道肿瘤方面的实力。相信随着拉罗替尼越来越多的数据涌现以及国内基因检测技术的不断研发和规范，未来中国临床学者对NTRK基因融合的认知和重视程度能够不断提升，使得这类罕见靶点的病患能够尽早获得精准诊疗，提高生存获益，提升生活质量。
瑞戈非尼重塑免疫微环境，
”REGONIVO+”引领靶免治疗前移
瑞戈非尼具有独特的多靶点抑制作用，可重塑肿瘤的免疫微环境，为免疫治疗与靶向治疗的联合应用开辟了新天地。瑞戈非尼在抑制肿瘤生长的同时，也能改善肿瘤微环境，增强免疫细胞对肿瘤的识别和攻击。这种协同效应在REGONIVO研究中得到了充分体现，在MSS型转移性结直肠癌患者三线治疗中，瑞戈非尼与抗PD-1单抗的联合治疗方案，取得了33%的ORR和7.9个月的mPFS，为免疫单药治疗疗效不佳或耐药的肠癌患者带来了全新的选择，特别是非肝转移人群，ORR 达到58.3%，远远超过现有的三线标准治疗。此外，REGONIVO模式的成功也推动瑞戈非尼联合免疫治疗从MSS型向MSI-H型的探索。REGONIVO研究胃癌列队中，有7名患者PD-1(L1)耐药后接受瑞戈非尼和纳武利尤单抗治疗，ORR可达42.9%，证实瑞戈非尼具有逆转前线免疫耐药的潜力。我们中心北京大学肿瘤医院正在开展一项II期研究（NCT06099821）， 探索PD-1耐药的MSI-H结直肠癌患者，瑞戈非尼联合PD-L1/CTLA-4双抗的疗效和安全性，我们已经看到有些非常明显疗效的病例，也期待研究尽快公布，给MSI-H免疫耐药的患者提供新的治疗选择
随着对瑞戈非尼抗肿瘤机制研究的深入，REGONIVO模式也尝试前移。在最新的局晚期直肠癌的新辅助治疗中，”REGONIVO+”就已显示出了积极的结果。2024 ESMO GI公布的最新突破性摘要（LBA），REGINA研究顺利入选。在瑞戈非尼联合纳武尤利单抗的基础上，增加短程放疗的治疗方案，即”REGONIVO+”的模式在36例II-III期直肠腺癌患者中取得了44.4%的完全缓解（CR）率，这一比例在pMMR/MSS型CRC患者中更是达到了45.8%。REGINA研究结果不仅为局晚期直肠癌患者减少了手术带来的创伤，也为保留器官提供了可能，更重要的是为CRC新辅助治疗提供了新的思路，并将靶免联合推向了全程应用。
展望未来，通过精准的患者分层和个体化治疗，瑞戈非尼有望在结直肠癌治疗中发挥更大的作用。“REGONIVO+”不仅仅是一个治疗模式的创新，更是对结直肠癌治疗策略的一次深刻变革，它预示着靶免治疗前移的可能性，为患者带来了更多的治疗选择和更好的生存希望。
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