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MM患者更优预后，更长生存，始于深度缓解｜不适合移植NDMM接受K-based方案治疗可获得较高≥VGPR率，有望改善预后和生存

2024年11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自体造血干细胞移植（ASCT）是多发性骨髓瘤（MM）的标准治疗策略之一，但事实上仅有不及一半的新诊断MM（NDMM）患者能够接受ASCT治疗^[1]。对于不适合移植NDMM（TIE-NDMM）患者，临床医生目前大多考虑三药方案如VRd（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）或者DRD达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松）方案或两药方案，但患者生存预后并不理想，亟需新型治疗方案为TIE-NDMM的治疗带来突破。新一代蛋白酶体抑制剂（PI）卡非佐米，由于分子结构的改进和作用机制的优化，多项研究已证实基于卡非佐米的联合方案（K-based方案）可为MM患者带来显著的生存获益。《卡非佐米治疗多发性骨髓瘤临床应用指导原则（2024年版）》指出，对于有深度缓解需求或周围神经病变高风险的TIE-NDMM患者，根据耐受情况可选择KRd（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）方案。本期《MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR》系列报道将详细探讨在TIE-NDMM患者中，K-based方案带来的显著疗效获益。

治疗困境：TIE-NDMM患者亟需安全有效的治疗方案

目前，在NDMM患者中，ASCT仍是年轻（年龄＜65岁）和适合移植的老年NDMM患者的标准治疗方案之一^[2]。然而，在许多情况下，患者的基础疾病或身体状况不允许进行移植，或者患者本人不愿意接受移植。这些因素对NDMM治疗策略的制定带来了更多挑战。

随着研究的不断深入，新药如免疫调节剂（IMiD）、PI、单克隆抗体等药物的应用为TIE-NDMM患者的生存带来改善。目前针对MM的用药方案以基于硼替佐米/来那度胺（V/R）的联合方案为主。然而，VISTA研究表明[3]，与MP（美法仑、泼尼松）方案相比，VMP（硼替佐米、美法仑、泼尼松）方案可以改善TIE-NDMM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。但该方案相关的周围神经病变（PN）通常会导致治疗中断。在VISTA研究中，47%的硼替佐米治疗的患者报告了PN，22%的患者因为PN减少硼替佐米的剂量。此外，FIRST研究证实，高危或肾功能不全的TIE-NDMM患者无法从Rd方案（来那度胺、地塞米松）治疗中获益[4-5]。

在3期SWOG S0777研究中^[6]，VRd方案的完全缓解（CR）率仅为24.2%，PFS仅为41个月。研究中3级以上PN发生率高达34.6%。除在临床研究中，一项真实世界研究评估了VRd方案作为TIE-NDMM患者一线治疗的疗效，治疗中位持续时间为5.5个月，中位PFS和至下次治疗时间分别仅为26.5个月和16.1个月^[7]。

因此，TIE-NDMM患者仍存在诸多未被满足的临床需求，迫切需要新的、有效且安全的治疗方案。

疗法革新：K-based方案带来治疗新希望

卡非佐米作为新一代PI，与蛋白酶体高选择性、不可逆结合，能够显著提升有效性。此外，PN是导致硼替佐米停药和减量的常见不良反应，进而导致患者的抗MM疗效减低。而卡非佐米很好的克服了这个问题，≥2级PN发生率仅为硼替佐米的五分之一^[8]。值得关注的是，针对肝功能和肾功能损伤的患者，卡非佐米也无需进行剂量调整^[9]。

一项在意大利开展的多中心随机对照Ⅲ期研究中^[10]，对比评估了KRd和Rd治疗fit或中等-fit的TIE-NDMM患者的疗效。共有101例患者入组，82例被随机分配（KRd组：42例；Rd组：40例）。KRd和Rd两组患者的基线特征一致。中位随访24.9个月后，79%的KRd组患者者和50%的Rd组患者或者无进展生存。

在ITT人群中，KRd组和Rd组的1年MRD阴性率（10^-5阈值）分别为50% vs. 0%（P<0.0001），2年MRD阴性率（10^-5）分别为55% vs. 0%（P<0.0001）（图1.a）。2年持续MRD阴性率：38% vs. 0%（P<0.0001）。两组的中位PFS分别为未达到 vs. 20.9个月（HR 0.29；P=0.002）（图1.b）；2年OS率分别为89% vs. 74%（HR 0.36；P=0.09）。

图1. 2年MRD阴性率和PFS

此外，在缓解深度方面，KRD组的≥非常好的部分缓解（VGPR）率（93% vs.45%；P＜0.0001）和CR率（52% vs.5%；P=0.0002）均显著优于RD组（图2）。

图2. 两组缓解深度的对比情况

安全性方面，KRd最常见的3～4级AE包括中性粒细胞减少症（22%）、血小板减少症（10%）、心脏不良事件（7%）、感染（7%）和高血压（5%），而Rd是中性粒细胞减少症（12%）和皮肤学不良事件（10%）。

总之，该研究结果表明，接受KRd治疗的患者中有半数获得MRD阴性，且随时间推移缓解程度加深，2年时持续MRD阴性率为38%，较高的MRD阴性率与PFS延长相关，KRd组患者中位PFS未达到，同时具有可控的安全性。

专家点评

魏小磊

副主任医师

南方医科大学南方医院血液科、副主任医师
南方医院淋巴瘤、骨髓瘤亚专科成员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省免疫学会理事
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组成员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作，先后主持国家自然科学基金及省市级基金多项，发表SCI文章十余篇。

ASCT作为一种重要的治疗手段，在适合移植的NDMM患者治疗中发挥着关键作用。它对于延长疾病的控制期和提高患者整体生存率具有重要意义。然而，并不是所有患者均适合接受ASCT，且在中国，ASCT的接受度较低，其临床应用率远远低于欧美发达国家。尽管近年来针对不适合或不打算接受移植的NDMM患者的治疗取得了许多进展，但大多数患者仍然会复发。因此，TIE-NDMM患者的治疗仍是临床的巨大挑战，寻求更好的治疗策略，使患者获得更深缓解是获得更长生存关键。

对于包括TIE-NDMM在内的所有NDMM患者，一线治疗目标均应为尽可能实现深度缓解、以获得更长生存。今年在American Journal of Hematology杂志上发表的一项研究[11]中，评估了9个周期的KTd（卡非佐米、沙利度胺、地塞米松）和KRd诱导治疗，然后进行二次随机分别接受1年的K维持治疗或观察的对TIE-NDMM患者预后的影响。共纳入了123例患者，中位随访38个月，KTd组和KRd组的≥VGPR率分别为78.7%和72.7%；两组的PFS分别为33.8个月和24.1个月；且中位OS均未达到（图3）。

图3. KTd组和KRd组的PFS和OS

在诱导治疗结束时、维持治疗结束时以及之后，使用NGF(灵敏度为2×10^-6)每年测定≥VGPR患者的MRD状态。整体MRD阴性率为44.1%（30/68例），KTd组为42.1%（16/38例）和KRd组为46.7%（14/30例）（P=0.807）。MRD阴性和MRD阳性患者的中位PFS（未达到 vs. 23.8个月，P<0.0001)和中位OS（未达到 vs.未达到，P=0.035）有明显差异。持续MRD阴性状态至少12个月的患者的生存期超过仅获得1个MRD阴性结果的患者和MRD阳性患者，但两个MRD阴性组均未达到中位PFS和OS（图4）。在治疗开始后1年时进行的界标分析证实了MRD阴性和持续MRD阴性对PFS影响显著，但MRD阳性患者仅观察到生存期较短的趋势而未达到统计学显著性。

总之，该研究表明对于TIE-NDMM患者，KTd和KRd诱导治疗的疗效相似，均能带来较高的≥VGPR率和较长的PFS。K-based方案能为患者提供显著的临床获益。

图4.MRD阴性、MRD阳性以及MRD持续阴性组的PFS率和OS率

综上所述，K-based方案在TIE-NDMM患者治疗中展现出显著优势。它不仅克服了传统治疗方案如VRd相关的周围神经病变等不良反应，还能为患者带来更高的≥VGPR 率，这与患者的PFS和OS的延长密切相关。较高的≥VGPR率意味着患者病情能得到更好的缓解和控制，是实现深度缓解、获得更长生存的关键指标之一。同时，K-based方案具有可控的安全性，为TIE-NDMM患者提供了一种更有效且安全的治疗选择，有望满足这类患者未被满足的临床需求，对改善患者的预后和生活质量具有重要意义。

往期回顾：

【1】MM患者更优预后，更长生存，始于MRD的优化评估

【2】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KRD用于老年初治高危MM的病例分享4

【3】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜VGPR 或更好的缓解率作为较好的预后因素可用于预测中位PFS

【4】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合治疗1q21+高危初治MM患者中可快速实现≥VGPR

【5】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KPD方案治疗一例首次复发MM患者，2疗程即达sCR

【6】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜ASCT前达到≥VGPR有望提高NDMM患者ASCT后疗效和缓解深度

【7】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一线标准治疗中疾病进展的高危MM患者，4疗程便达VGPR

【8】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜K-based方案开启适合移植NDMM治疗新篇章：提高≥VGPR率，克服高危，延长生存

【9】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜一例合并中枢神经髓外病变MM患者接受含卡非佐米方案治疗后达≥VGPR，四肢肌力显著恢复

【10】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜KDd方案治疗R/R MM可获得近70%的VGPR率

参考文献

[1] 2024 ASCO Abstract：7500；https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/231717.
[2] Bergin K , McQuilten Z , Moore E ,et al. Myeloma in the Real World: What Is Really Happening?[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2017,17(3):133-144. DOI: 10.1016/j.clml.2016.12.002.
[3] Jean-Luc Harousseau, et al; Superior outcomes associated with complete response in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with nonintensive therapy: analysis of the phase 3 VISTA study of bortezomib plus melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone. Blood 2010; 116 (19): 3743–3750. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2010-03-275800
[4] Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. Blood. 2018;131(3):301-310.
[5] Dimopoulos MA, Cheung MC, Roussel M, et al. Haematologica. 2016;101(3):363-370.
[6] Durie, B. G. et al. Blood Cancer Journal (2020)10：53.
[7] Medhekar R, et al. Real-world patient characteristics and treatment outcomes among nontransplanted multiple myeloma patients who received Bortezomib in combination with Lenalidomide and Dexamethasone as first line of therapy in the United States. BMC Cancer. 2022 Aug 18;22(1):901. doi: 10.1186/s12885-022-09980-9. PMID: 35982416; PMCID: PMC9386920.
[8] Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Lancet Oncol, 2016, 17(1): 27-38.
[9] 注射用卡非佐米说明书 (2023年07月06日).
[10] Paper: Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone (KRd) Vs. Lenalidomide-Dexamethasone (Rd) in Newly Diagnosed Fit or Intermediate-Fit Multiple Myeloma Patients Not Eligible for Autologous Stem-Cell Transplantation (Phase III EMN20 Trial): Analysis of Sustained Undetectable Minimal Residual Disease (MRD)
[11] Ludwig H, et al. Randomized comparison between KTd and KRd induction therapy followed by maintenance therapy with K or observation in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma.Am J Hematol . 2024 Feb 29. doi: 10.1002/ajh.27280.

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