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CheckMate-816研究深度分析：免疫新辅助治疗在NSCLC中的疗效与复发风险降低

2024年11月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌在全球癌症病例和死亡统计中占据首位，对全球人民的健康构成了严峻挑战。在众多肺癌类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了80%至85%的主要比例。随着对肺癌分子机制研究的不断深化，针对特定基因变异的定制化治疗方案取得了显著的进展。特别是针对EGFR基因突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的推出，使得靶向治疗成为了晚期肺癌治疗的新标杆。在精准医疗的新时代，肿瘤治疗的有效性得到了显著提升，同时治疗相关的副作用也有所减少，极大地提高了患者的生活质量和生存期。尽管如此，对于那些没有特定基因突变的NSCLC患者，寻找更有效的治疗方案仍然是一个迫切的任务。
2011年，伊匹木单抗作为全球首个免疫检查点抑制剂获得美国FDA的批准，用于黑色素瘤的治疗，开启了肿瘤治疗的新篇章。2014年，纳武利尤单抗在日本获得批准，成为全球首个PD-1抑制剂。2015年，纳武利尤单抗获得美国FDA的批准，用于NSCLC的治疗，这标志着免疫治疗在肺癌治疗领域取得了革命性的进展。这些成就不仅为患者带来了新的希望，也为肿瘤治疗的未来指明了方向。

TNM分期视角下：精准定位新辅助免疫治疗的受益群体

2016年9月，CheckMate-816研究项目正式启动。该研究共招募了358名患者，其中一项主要的入选条件是：新近确诊的、可手术切除的ⅠB期（肿瘤直径≥4cm）至ⅢA期NSCLC患者，依据的是第七版TNM分期标准。当时，参与者是根据第七版TNM分期系统进行筛选的。然而，随着2017年国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合会（AJCC）发布第八版分期系统，实际上CheckMate-816研究中的大多数参与者的分期为Ⅱ-ⅢB期。

2023年的世界肺癌大会（WCLC）上，公布了最新的第九版肺癌TNM分期，该分期对Ⅲ期N2患者进行了更为精细的分类，将N2分为单区域转移和多区域转移。此外，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）的肺癌工作组也发布了新的共识，对Ⅲ期“潜在可切除”肺癌进行了更详尽的定义：对于多区域N2（非巨大肿块型，非浸润性）或某些侵犯关键组织结构的T4肿瘤，被认为是潜在可切除的（见图1）。

图1. 第9版肺癌TNM分期

在CheckMate-816研究中，无论患者的疾病分期如何，与单独化疗相比，纳武利尤单抗结合化疗作为新辅助治疗方案都能显著提升患者的病理完全缓解率（pCR）（见图2）。在ⅠB/Ⅱ期患者中，接受纳武利尤单抗联合化疗的患者的中位残留肿瘤细胞比例为28%，而仅接受化疗的患者为79%（见图3）。这意味着在接受联合治疗的患者中，有一半以上的肿瘤组织中残留的活性肿瘤细胞比例低于30%，实现了显著的病理缓解。在无事件生存期（EFS）方面，接受纳武利尤单抗联合化疗的ⅢA期患者显示出益处（见图4），其风险比（HR）为0.54，显示出明显的获益趋势。对于ⅠB-Ⅱ期患者，EFS的HR为0.87，两年的EFS率分别为66%和60%，可能需要更长期的随访来进一步评估疗效¹。

图2. 基线不同疾病分期亚组的pCR

图3. 不同分期原发肿瘤亚组的病理缓解深度

图4. 不同分期的患者EFS

长期随访揭示：免疫新辅助治疗显著降低NSCLC复发与转移风险

在2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上，CheckMate-816研究的3年随访结果更新引起了广泛关注。这项研究显示，对于接受免疫新辅助治疗的患者，与仅接受化疗的患者相比，中位至死亡或远处转移时间（TTDM）得到了显著延长，分别为未达到和34.3个月，HR为0.55，表明接受纳武利尤单抗联合化疗的患者，其远处转移或死亡风险下降了45%（见图5）。这一发现不仅证实了免疫新辅助治疗在延长生存期方面的潜力，也突显了其在降低疾病进展风险上的效果²。

图5. 新辅助治疗组与化疗组中位TTDM

紧随其后，美国癌症研究协会（AACR）大会上公布了CheckMate-816中国亚组的研究结果，与上述发现一致。在这一亚组中，免疫新辅助治疗组与化疗组的TTDM分别为未达到和28.8个月，HR为0.27，意味着纳武利尤单抗联合化疗在中国患者中大幅降低了远处转移或死亡风险达73%（见图6）。这些数据不仅为中国患者提供了更为个性化的治疗证据，也在全球范围内为免疫新辅助治疗的有效性增添了有力证明³。

图6. 中国人群新辅助治疗组与化疗组中位TTDM

免疫新辅助治疗的安全性评估

在纳武利尤单抗联合化疗组中，有92.6%的患者经历了任何不良事件，而单独化疗组中这一比例为97.2%。两组中3级或4级治疗相关不良事件的发生率分别为33.5%和36.9%。导致治疗中断的不良事件在纳武利尤单抗联合化疗组中影响了10.2%的患者，而在单独化疗组中这一比例为9.7%。总体来看，免疫介导的不良事件较少，且大多数事件的严重程度为1级或2级¹。

小结

NSCLC是全球癌症死亡的主要因素，CheckMate-816研究的新辅助治疗成果为NSCLC治疗带来突破。该研究纳入了358名ⅠB至ⅢA期NSCLC患者，发现纳武利尤单抗联合化疗能显著提升病理完全缓解率，减少残留肿瘤细胞比例。在ⅠB/Ⅱ期患者中，联合治疗组的中位残留肿瘤细胞比例为28%，远低于化疗组的79%。2023年ELCC公布的3年随访结果显示，免疫新辅助治疗组的中位TTDM未达到，而化疗组为34.3个月，HR为0.55，降低了45%的远处转移或死亡风险。AACR大会上公布的中国亚组数据进一步显示，纳武利尤单抗联合化疗在中国患者中降低了73%的远处转移或死亡风险，HR为0.27。这些结果证实了免疫新辅助治疗在延长生存期和降低疾病进展风险方面的潜力，为NSCLC患者提供了新的治疗选择，特别是在无特定基因突变的患者中。随着精准医疗的发展，免疫新辅助治疗有望成为NSCLC治疗的新标准。

参考文献

1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.
2. Forde PM, et al. Oral presentation at European Lung Cancer Congress; March 29–April 1, 2023; Copenhagen, Denmark. Presentation 84O.
3. Wang CL et al., Poster presentation at the AACR Annual Meeting; April 14–19, 2023; Orlando, FL.

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责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-XZY

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