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十邑论坛第268期｜生物标志物指导下的抗PD-1治疗转移性MSS型结直肠癌的成本效益分析

11月12日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学（ESMO）研究。本期十邑论坛带来了来自挪威阿克斯胡斯大学医院的Benjamin P. Geisler教授的精彩分享，主题为微卫星稳定/错配修复功能正常的转移性结直肠癌中免疫检查点抑制剂的价值。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师

福建省肿瘤医院腹部内科主治医师

MSS/pMMR mCRC的免疫治疗现状

转移性结直肠癌（mCRC）的治疗近年来取得了显著进展，PD-1/PD-L1抑制剂已成为MSI-H/dMMR mCRC一线治疗的标准方案。KeyNOTE-177研究证实，与化疗相比，帕博利珠单抗一线治疗可显著延长MSI-H/dMMR mCRC患者的无进展生存期。此外，CheckMate 8HW研究等也在探索双免疫检查点抑制剂组合疗法在MSI-H/dMMR mCRC中的应用。然而，对于占比更大的MSS/pMMR mCRC患者，免疫治疗的有效性则不尽如人意。

为了探索免疫治疗在MSS/pMMR mCRC中的应用，METIMMOX研究评估了以短期奥沙利铂为基础的化疗联合PD-1抑制剂交替使用治疗MSS/pMMR mCRC一线方案的效果。然而该研究方案并未改善意向治疗人群的主要结局。METIMMOX研究的亚组分析结果显示，首次随访CT中肿瘤病灶缩小10%以上、开始接受纳武利尤单抗时C反应蛋白小于5mg/L以及肿瘤突变负荷（TMB）高的转移性MSS mCRC患者可能从该方案中获益。值得注意的是，METIMMOX研究的亚组分析数据均为事后分析，其结果需要进一步的前瞻性研究进行验证。

研究目标

本研究旨在评估在不可切除的转移性MSS/pMMR结直肠癌患者中，mFOLFOX6方案联合铂类药物和PD-1抑制剂交替使用两个周期，与单纯铂类药物治疗相比的增量成本效益。研究将评估在三种生物标志物（肿瘤病灶缩小、C反应蛋白水平、TMB）指导下的成本效益。

研究方法

本研究模型构建基于METIMMOX研究的个体参与者数据，并采用分区生存模型分别拟合无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的参数。患者的生活质量采用EQ-5D-5L问卷调查数据进行评估。所有费用均以欧元表示，并纳入一线治疗、诊断费用以及患者生命最后阶段的临终关怀成本。模型预测患者的终生成本和健康结果，并采用年折现率4%对未来成本和效益进行折现。增量成本效益比（ICER）通过将新治疗方案的额外成本除以新治疗方案获得的额外质量调整生命年（QALY）计算得出，并与挪威关于转移性结直肠癌的成本效益阈值（51000欧元/QALY）进行比较。

研究结果

本研究纳入76例患者。患者基线特征方面，中位年龄为65岁，女性比例不足一半，大多数患者ECOG评分良好，大约3/4的患者为RAS或BRAF突变，且3/4的原发肿瘤位于左侧。在治疗反应方面，总人群治疗两周期后，患者肿瘤病灶中位缩小24%，中位C反应蛋白为6mg/L（图1）。

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图1.纳入研究患者基本特征

在评估治疗方案的成本效益时，研究不仅关注治疗本身的费用，还需考虑其他相关成本以及患者的生活质量。本研究中，实验组患者接受了二代测序（NGS）以评估其TMB，结果显示TMB中位数为每百万碱基8个突变，对照组的NGS检测仍在进行中。

成本方面，结果表明免疫治疗方案的成本比标准化疗方案高得多，PD-1抑制剂的费用接近14000欧元，还需要包含额外的NGS检测费用（约1400欧元）（图2）。此外，还观察到每位患者在生命最后一个月的平均花费也较高，这可能与临终关怀等因素有关。

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图2. 不同治疗方案的成本构成

然而，值得注意的是，尽管免疫治疗方案的成本较高，但患者的生活质量也相对较高。这表明在评估治疗方案的价值时，不仅要考虑经济成本，也要关注患者的整体生活质量，包括身体健康、心理健康和社会功能等方面。

亚组分析结果显示，在肿瘤病灶缩小、C反应蛋白和TMB等生物标志物指导下，抗PD-1方案的额外费用较低，而QALY增益更高，ICER也更低（图3）。其中，TMB指导策略的ICER低于挪威的成本效益阈值（51000欧元/QALY），尤其是在抗PD-1药物成本下降，例如仿制药上市后，其成本效益将更为显著。

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图3. 不同生物标志物指导策略下的成本效益分析结果

为评估模型结果的稳健性，该研究进行了敏感性分析，探究了PD-1抑制剂费用和NGS检测费用波动对ICER的影响。假设PD-1抑制剂费用在其基线值上下波动30%，NGS检测费用在其基线值上下波动，并分别评估其对ICER的影响。结果显示，PD-1抑制剂费用的波动对ICER有一定影响，而NGS检测费用的波动对ICER的影响相对平稳。这意味着PD-1抑制剂的价格是影响成本效益的一个重要因素，而NGS检测费用对最终的成本效益影响较小（图4）。

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图4. PD-1抑制剂费用和NGS检测费用波动对ICER的影响

然而，本研究也存在一些局限性。首先，本研究是基于前瞻性研究的事后分析数据，可能存在一定的选择偏倚。其次，研究目前仍然缺少对照组的TMB数据，这可能会影响对TMB指导策略的评估。第三，本研究只进行了确定性敏感性分析，未来还需要进行概率敏感性分析，以更全面地评估模型参数的不确定性对结果的影响。最后，本研究的成本效益分析结果仅适用于挪威的情况，在其他国家或地区可能存在差异。

本研究表明，与常规治疗相比，生物标志物指导下的抗PD-1治疗可能改善转移性MSS型结直肠癌患者的临床效果并降低成本，至少在挪威具有成本效益。尤其是基于TMB指导的策略，具有良好的前景，值得进一步开展前瞻性研究以验证其临床价值。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong

11月14日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

专业委员会和福建省抗癌协会中西医