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MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜KDd方案治疗R/R MM可获得近70%的VGPR率

2024年11月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，得益于药物的创新发展以及医疗整体水平的不断提高，多发性骨髓瘤（MM）已经逐步转变为一种慢性疾病。然而，几乎所有MM患者最终都会复发，而目前复发/难治性(R/R）MM患者的治疗方案有限，生存结局较差。因此，R/R MM的治疗仍是国内外研究者面临的重大挑战之一。卡非佐米是第二代蛋白酶体抑制剂（PI），由于结构的优化，其对蛋白酶体的抑制作用更强，脱靶率更低^[1]。2012年，卡非佐米已被美国FDA批准用于R/R MM患者的治疗，拥有10余年的临床经验积累与丰富的全球循证医学依据。多项临床研究结果亦证实，卡非佐米+达雷妥尤单抗+地塞米松（KDd）的三药联合方案可为R/R MM带来较高的≥非常好的部分缓解（VGPR）率，预示着更好的预后。本期《MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR》系列报道将详细探讨在R/R MM患者中，KDd方案带来的显著疗效获益。

R/R MM患者预后较差，实现≥VGPR至关重要

由于MM尚无法治愈，因此目前的主要治疗目标是最大程度地延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。VGPR作为MM治疗中的一个重要里程碑，达到≥VGPR不仅代表了疾病控制的显著改善，还预示着患者可能获得更长的生存期，提示其在预测MM患者预后中的潜在应用价值。

Hamatological Oncology杂志既往发表的一项研究^[2]中，探索了在R/R MM患者中，深度缓解[包括CR、≥VGPR、ORR、CB（临床获益）、DC（深度缓解）等]与中位PFS之间的关系。结果显示，≥CR、OR、CB和中位PFS之间的关系似乎是非线性的。然而，≥VGPR率与中位PFS呈线性关系，即≥VGPR 率每增加一个百分点，中位PFS会逐渐增加0.25个月。且≥VGPR率与中位PFS之间的相关性具有最高的决定系数（R²=0.64），相比之下，≥CR率（R²=0.47）、ORR（R²=0.50）、CB（R²=0.52）与中位PFS的相关性较低，提示≥VGPR率可以用来预测中位PFS。

总体而言，这一发现强调了在MM治疗中追求高质量缓解（≥VGPR）的重要性，尤其是在R/R MM患者群体中。就R/R MM患者而言，通常较难经药物治疗后达到微小残留病灶（MRD）阴性或完全缓解（CR）状态。然而，新药的研发与应用，使得大部分R/R MM患者疗效可达到VGPR。目前走进临床的新药有新一代PI、免疫调节剂（IMiD）和单抗类药物等。其中，卡非佐米作为新一代PI选择性共抑制β2+β5，对蛋白酶体具有高选择性，其联合方案显著可改善R/R MM患者的高质量缓解率和生存，为R/R MM患者带来了新希望。

KDd方案治疗R/R MM，70%左右患者达≥VGPR

2020年8月20日，基于CANDOR和EQUULEUS研究中KDd方案的积极疗效数据，美国FDA批准KDd方案用于治疗既往已接受过1～3线治疗的R/R MM成人患者，进一步扩大了R/R MM的治疗选择。

EQUULEUS MMY1001研究^[3]是一项开放标签、非随机、多中心、多臂、1b期研究，在RRMM 患者中评估了KDd方案在既往已接受过1～3线治疗（包括硼替佐米和IMiD）后的疗效。主要终点是KDd的安全性和耐受性；次要终点包括客观缓解率（ORR）和OS。研究共纳入85例患者，所有患者既往均接受过硼替佐米治疗（31%患者为硼替佐米难治），95%既往接受过来那度胺治疗[51例（60%）患者对来那度胺难治]，73%既往接受过ASCT。

研究结果显示，中位随访16.6个月时，所有患者的ORR为84%，≥CR率为33%；≥VGPR率为71%；来那度胺难治亚组ORR、≥CR率以及≥VGPR率分别为79%、29%和69%；硼替佐米难治组ORR为84%，≥CR率为20%（图1，表1）。

图1. 接受KDd方案治疗的患者的缓解率
表1.基于既往治疗史的ORR和MRD

所有治疗人群均未达到中位PFS，18个月PFS率为66%。对于来那度胺、硼替佐米难治以及PI/IMiD难治患者，KDd治疗18个月PFS率分别达56%、55%和53%。所有治疗人群尚未达到中位OS，12个月的OS率为82%。来那度胺、硼替佐米难治以及PI/IMiD难治患者的12个月OS率分别为75%、76%和75%（图2）。

图2. 接受KDd治疗患者的PFS和OS

在安全性方面，最常见的血液学不良事件为血小板减少和贫血；非血液学不良事件包括恶心、上呼吸道感染、乏力、贫血等。这项研究中，KDd方案表现出可接受的耐受性，其安全性与之前报告的各个药物一致。

EQUULEUS MMY1001研究证实了KDd联合方案是安全有效的。为了证实这一令人鼓舞的初步数据，随后开展了Ⅲ期随机对照试验CANDOR。

CANDOR研究是一项随机、开放标签、多中心临床试验^[4]，评估了KDd方案对比Kd方案用于已接受1～3线治疗的RRMM患者的疗效。共有466例患者被随机分组，其中，197例（42%）接受过含来那度胺的治疗；421例（90%）接受过含硼替佐米的治疗；154例（33%）来那度胺难治患者；135例（29%）硼替佐米难治患者。KDd组和Kd组的中位随访时间分别为16.9个月和16.3个月。

该研究达到了主要终点。KDd方案可延长患者的PFS，KDd组中位PFS尚未达到，而Kd组中位PFS为15.8个月，且在预先设定的临床相关亚组中，仍能观察到KDd方案在PFS方面的获益（图3）。同时，与Kd组相比，KDd组的疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR=0.63，P=0.0027）。此外，与Kd组相比，KDd组的ORR显著提高（84% vs. 75%，P=0.008）、≥VGPR率提高（69% vs. 49%）、第12个月时达CR且MRD阴性（MRD-CR）率显著提高近10倍（13% vs. 1%，P＜0.0001）；2组中位OS均未达到（HR=0.75）（表2）。此外，KDd方案的相关不良事件与每种药物的已知安全性特征一致，未增加额外不良事件。

图3. CANDOR研究KdD组与Kd组PFS（KM）生存曲线
表2. CANDOR研究的缓解率情况

总体而言，上述两项研究均表明，对于R/R MM患者（包括来那度胺和硼替佐米难治），KDd方案可显著延长PFS获益，提高了≥VGPR率，加深患者缓解深度的同时有效延长了患者生存，显示出有利的获益-风险特征。

专家点评

杨敏

浙江大学附属第一医院主任医师

CSCO骨髓瘤专家委员会第一届委员
中国抗癌协会血液病转化委员会常委兼秘书长
中国女医师协会第一届靶向专业专委会委员
浙江省抗癌协会血液肿瘤委员会委员
浙江省抗癌协会第一届肿瘤临床药学专委会委员
中国女医师协会血液专委会秘书兼青年委员会副主任委员
国家食品药品审评中心国家级核查员
获得浙江首届“优秀青年副主任医师”称号
负责国家自然基金、浙江省自然基金、省科技厅级课题一项。从事多发性骨髓瘤，B细胞淋巴瘤亚专科方向。先后参加多项国家项目等重大课题的研究工作。在Hematologica、British Journal of Hematology、Biomolecules、Front Oncol、Leukemia Lymphoma等杂志发表多篇论文。作为主要参与人获得浙江省科技进步奖三等奖、浙江省医药卫生科技进步奖二等奖

MM是第二常见的血液学恶性肿瘤，发病率逐年增加。作为一种不可治愈的疾病，多数患者难逃最终复发或耐药的结局。目前R/R MM尚缺乏有效的治疗手段，特别是在接受PI和IMiD治疗后复发的患者，亟需更有效的新型治疗方案。

考虑到我国目前药物可及性情况，2022年中国肿瘤整合诊治指南（CACA-MM）建议^[5]，根据患者对来那度胺、硼替佐米的耐药情况更换新一代PI/IMiD（卡非佐米/泊马度胺），或选择不同作用机制的药物如单克隆抗体达雷妥尤单抗等药物。其中，卡非佐米是由天然的四肽环氧酮结构化合物改良的新一代PI，可与蛋白酶体β5亚基中的苏氨酸核心位点共价结合，不可逆地抑制蛋白酶体，较一代PI抑制更持久，抗肿瘤作用更强^[6-7]。≥36 mg/m²剂量的卡非佐米还可共抑制β5+β2亚基，显示出更强的蛋白酶体抑制程度和细胞毒性，为克服硼替佐米耐药提供了重要基础^[8-9]。达雷妥尤单抗已被许多国家批准以单药和联合方案治疗R/R MM和新诊断MM。基于达雷妥尤单抗的联合方案在来那度胺难治性MM患者中也表现出持久疗效。因此，卡非佐米与达雷妥尤单抗联合治疗可能会增加骨髓瘤细胞死亡，达到强强联合的效果，使患者获益更多。

这一联合治疗策略在临床研究中得到了验证，如EQUULEUS MMY1001研究和CANDOR研究均证实了KDd方案在治疗R/R MM患者中的有效性和安全性。在EQUULEUS MMY1001研究中，KDd方案的ORR达到84%，≥VGPR率为71%，来那度胺难治亚组的≥VGPR率也达到69%。CANDOR 研究进一步表明，与Kd方案相比，KDd方案可显著延长患者的PFS，降低疾病进展或死亡风险，同时提高了≥VGPR率、第12个月的MRD- CR率等。这些研究结果为KDd方案在R/R MM治疗中的应用提供了有力证据。

总体而言，对于R/R MM患者而言，追求≥VGPR的高质量缓解已成为重要的治疗目标。KDd方案，不仅展现了强大的抗肿瘤活性，更在达到高质量缓解，即≥VGPR方面展现出了显著的优势。目前，卡非佐米已在中国成功上市并于2022年被正式纳入医保，这无疑为更多中国MM患者带来了福音，助力其早日达到≥VGPR。

往期回顾：

【1】MM患者更优预后，更长生存，始于MRD的优化评估

【2】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KRD用于老年初治高危MM的病例分享4

【3】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜VGPR 或更好的缓解率作为较好的预后因素可用于预测中位PFS

【4】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合治疗1q21+高危初治MM患者中可快速实现≥VGPR

【5】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KPD方案治疗一例首次复发MM患者，2疗程即达sCR

【6】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜ASCT前达到≥VGPR有望提高NDMM患者ASCT后疗效和缓解深度

【7】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一线标准治疗中疾病进展的高危MM患者，4疗程便达VGPR

【8】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜K-based方案开启适合移植NDMM治疗新篇章：提高≥VGPR率，克服高危，延长生存

【9】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜一例合并中枢神经髓外病变MM患者接受含卡非佐米方案治疗后达≥VGPR，四肢肌力显著恢复

参考文献

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[4]Saad Z Usmani, Hang Quach, et al. Lancet Oncol 2022; 23: 65–76. PMID: 32682484.
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