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破解耐药难题：BRAF+EGFR抑制剂联合方案助力MSI-H/BRAF突变型结直肠癌新生存突破

11月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在转移性结直肠癌的治疗中，BRAF V600E突变与微卫星高度不稳定性（MSI-H）类型的患者表现出独特的临床特征和治疗挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在此类患者中的应用取得了一定效果，但部分患者在ICIs治疗后出现进展。近日，European Journal of Cancer （IF：7.6）发表了一项最新研究，探索了BRAF和EGFR抑制剂的联合治疗在免疫治疗进展后对这些患者的疗效，为这一罕见亚型的治疗提供了新的参考。

期刊封面

在过去的十年中，随着分子诊断和靶向药物的发展，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗方式发生了显著变化。对于BRAF突变和dMMR/MSI-H的mCRC患者，ICIs是指南推荐的一线治疗。然而，约15~50%的患者对ICIs产生初始或继发耐药，导致疾病进展。这类患者可以选择BRAF和EGFR联合抑制剂治疗，但对于ICIs治疗进展后的疗效数据仍然不足。

该研究收集了2017至2024年间接受BRAF和EGFR抑制剂联合治疗的BRAF突变且dMMR/MSI-H的mCRC患者数据，并与一组标准治疗的对照人群（pMMR/MSS mCRC患者）进行对比分析。

患者特征方面，BRAF突变且dMMR/MSI-H的患者多为70岁以上，右侧原发肿瘤比例较高，且较对照组显著更易发生淋巴结转移。

在疗效方面，尽管dMMR/MSI-H患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）低于pMMR/MSS患者，分别为18%和60%，对比pMMR/MSS患者的32%和73%，但两组在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上无显著差异。dMMR/MSI-H患者的中位PFS为5.13个月（95% CI：3.35个月~7.63个月），而pMMR/MSS患者的中位PFS为4.50个月（95% CI：3.91个月~5.75个月）；中位OS方面，dMMR/MSI-H患者为10.75个月（95% CI：5.26个月~16.08个月），pMMR/MSS患者为9.11个月（95% CI：7.82个月~11.08个月）。这些结果显示了在ICIs治疗后进展的BRAFm dMMR/MSI-H患者中，BRAFi+EGFRi+/-MEKi的疗效在PFS和OS上与pMMR/MSS患者相当（图1）。

图1. dMMR/MSI-H和pMMR/MSS患者的PFS和OS。

在耐受性方面，dMMR/MSI-H患者的严重不良反应（G3/4 AEs）发生率显著高于pMMR/MSS患者，分别为43%和17%（P < 0.001）（表1）。dMMR/MSI-H患者中乏力发生率较高，并在恶心/呕和EGFRi相关过敏反应方面也呈现更高的趋势。此外，在治疗过程中，dMMR/MSI-H患者的BRAFi停药率为11%，显著高于pMMR/MSS患者的3%（P = 0.03），EGFRi剂量调整和停药率也更高，分别为13% VS 4%（P = 0.04）和9% VS 2%（P = 0.06）。这些数据表明，在dMMR/MSI-H患者中，针对剂量调整和副作用管理的措施至关重要。

表1. 根据MMR/MSI状态，BRAFi+EGFRi+/-MEKi治疗下的3级和4级不良事件。

研究表明，ICIs治疗进展后，BRAF和EGFR抑制剂联合治疗对BRAF突变且dMMR/MSI-H的mCRC患者具有良好的疗效，并与BEACON研究结果相符。这为免疫治疗失败的患者提供了新的治疗选择。

本研究是首个对ICIs进展后的BRAF突变且dMMR/MSI-H患者联合BRAF和EGFR抑制剂治疗的较大样本研究，证实了此方案的可行性。尽管耐受性问题较为显著，但在合适的管理下可以为患者提供新的生存机会。

参考文献

Ambrosini M, et. al. BRAF + EGFR +/- MEK inhibitors after immune checkpoint inhibitors in BRAF V600E mutated and deficient mismatch repair or microsatellite instability high metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2024 Oct;210:114290.

责任编辑：肿瘤资讯-Kingsley
排版编辑：肿瘤资讯-Kingsley

11月14日

郑小丽

焦作市第二人民医院 | 放射治疗科

好好学习天天向上

11月13日

陈海峰

绍兴第二医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益良多继续学习

11月13日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅