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医案集萃 | 年轻直肠癌患者罕见致命并发症，如何应对治疗挑战？

01月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。随着医学技术的进步，直肠癌的治疗手段不断发展，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。然而，晚期直肠癌患者的预后仍然较差，治疗过程中也可能出现各种不良反应，甚至危及生命。
氟尿嘧啶是治疗直肠癌的常用化疗药物，其常见不良反应包括骨髓抑制、消化道反应和口腔黏膜炎等。西妥昔单抗是近年来应用于直肠癌治疗的靶向药物，其常见不良反应包括皮疹、腹泻和低血镁等。

本文报告了贵州医科大学附属医院陈唯唯教授在难治性肠癌学院（第26期）——pMMR/MSS结直肠癌的免疫治疗栏目中汇报的一例年轻晚期直肠癌患者的病例。该患者在接受含氟尿嘧啶（5-FU）方案化疗和西妥昔单抗靶向治疗后，出现了罕见的严重不良反应，最终导致死亡。该病例对于临床医生在用药安全性方面提供了重要的警示。

病例介绍

患者，男性，25岁，农民，已婚，因“排便排气停止伴肛门部疼痛”就诊。2020年6月当地县医院肠镜提示直肠下段累及肛管新生物，病理示印戒细胞癌。盆腔MRI示：下段直肠占位并低位肠梗阻，符合直肠癌（T3aN2bM1）；骨盆多发骨转移。患者既往体健，家族史、个人史无特殊。外院行横结肠造瘘术后入院。

辅助检查

胸部CT未见特殊，全腹部CT提示下段直肠癌；骨扫描提示L5椎体、骨盆组成骨、双侧股骨上段骨转移（图1）。基因检测结果：MSS型，KRAS、NRAS、BRAF均为野生型。

图1.入院腹部CT。

诊断

下段直肠印戒细胞癌（区域淋巴结转移≥7枚，骨转移，cT3N2bM1a IVA期，横结肠造瘘术后）。

诊疗经过

2020年6月25日，患者开始接受第1周期mFOLFOX6方案化疗（因基因检测结果尚未回报，未联合靶向治疗），拟同期行直肠原发灶放疗。化疗后患者无特殊不适。
基因检测结果回示：MSS型，KRAS、NRAS、BRAF野生型。
2020年7月11日，患者行第1次西妥昔单抗（500mg/m²）联合第2周期mFOLFOX6方案化疗。化疗前血常规、肝肾功能、心电图等检查均无异常。
化疗第2天（2020年7月12日，患者接受5-Fu泵入中）突发意识障碍，表现为神志不清、烦躁不安、伴低血压性休克。立即暂停化疗，予扩容升压等抗休克治疗。检查回示：血氨：305µmol/L；余检查均无明显异常（图2）。

图2.头颅CT。

家属拒绝继续治疗，自请出院。患者在转运回家途中自行清醒，意识恢复。在家休养1个月后（2020年8月），患者再次就诊，要求继续化疗。
充分告知化疗风险等事项后，家属及患者仍坚持要求继续化疗。
化疗前复查头颅MRI，未见异常（图3）。
化疗前血液学等指标未见异常。
胸腹部CT及盆腔MRI：病灶情况同前（图4）。

图3.化疗前复查头颅MRI。

图4.盆腔MRI。

于2020年8月31日行第3周期mFOLFOX6方案联合第2次西妥昔单抗治疗。再次于5-FU泵入过程中突发意识障碍，表现为嗜睡状，呼之能应，立即暂停化疗进行抢救。

检查回示：血氨：486.15µmol/L，予降血氨处理，数小时后意识逐渐恢复，次日（2020年9月1日）复查血氨降至正常。
患者后续治疗
患者因5-FU相关高血氨脑病停用化疗，改为西妥昔单抗单药治疗（250mg/m²，每3周1次）联合放疗第3-7次治疗期间出现2度皮疹，表现为颜面部、胸前壁、腰背部散在丘疹（面积<30%），伴轻度瘙痒。予糖皮质激素软膏对症处理后症状可缓解。
2020年10月14日，患者行第8次西妥昔单抗靶向治疗。
2020年10月16日，患者出现皮疹加重，前胸壁及腰背皮肤疼痛。
查体：颜面部明显肿胀，颜面部及胸腹部脓疱、血疹，占体表面积>50%，伴白细胞及中性粒细胞升高，无发热。考虑为4级皮疹。
予以苯海拉明等抗过敏治疗，予头孢呋辛、替硝唑抗感染，糖皮质激素减轻炎症反应，异维A酸口服减轻痤疮等治疗。患者皮疹加重次日（2020年10月17日）出现便血。血小板III度降低，转氨酶明显升高（>5倍正常值），凝血功能异常（PT明显延长-20.9s，FIB下降-1.38g/L，D-二聚体>3µg/ml，FDP > 150µg/ml）。考虑为西妥昔单抗致4级皮疹合并DIC。予禁食、止血、升血小板、输注血小板和血浆，并予保肝治疗。因患者病情危重，且治疗费用较高，家属要求并坚持自请出院，最终签署知情同意书后离院。后电话随访，患者已于家中死亡（2020年10月18日）。

病例小结

该年轻直肠癌患者在接受FOLFOX化疗方案时，出现了罕见的氟尿嘧啶相关高血氨脑病，导致意识障碍和休克。尽管在停药后恢复，但在后续的西妥昔单抗靶向治疗中，他又出现了严重的皮肤毒副反应，表现为爆发性皮疹加重、脓疱疹和血疱疹，并最终发展为DIC，导致患者死亡。

专家点评

武汉大学人民医院刘颜良教授

该例年轻患者盆腔肿瘤侵犯范围广泛，已发展至“冰冻骨盆”状态，外科手术干预价值有限，预后不佳。
临床工作中，类似的晚期直肠癌病例并不少见，尤其是印戒细胞癌亚型，其对化疗、靶向治疗和放疗等多种治疗手段的敏感性普遍较低，治疗效果往往差强人意。
该患者在治疗过程中出现了高血氨和DIC等严重并发症，最终导致死亡。这些并发症的发生率较低，内科医生对其诊治经验可能更为丰富。
总体而言，该病例的诊疗过程规范，临床医生在患者出现意识障碍等症状后，能够及时采取相应措施进行救治。然而，建议条件允许的情况下完善DPD酶检测，以明确高血氨脑病的发生是否与DPD酶缺乏存在关联。此外，患者DIC的发生机制亦有待进一步研究。

中山市人民医院萧剑军教授

该患者确诊时已为晚期，治疗以姑息为主。因基因检测为野生型，指南推荐化疗联合抗EGFR靶向治疗，并考虑放疗。
患者治疗中出现了罕见的高血氨脑病、严重皮疹和DIC。氟尿嘧啶导致的心律失常和休克已有报道，但如此严重的高血氨脑病较为少见。DIC的发生可能与合并感染等因素有关。
若能更早停用西妥昔单抗，或许能改善患者预后。临床医生应重视氟尿嘧啶的罕见不良反应，并在患者出现相关症状时及时检查血氨，排除其他病因。
该病例出现了多种严重不良反应，值得临床医生警惕和借鉴，以提高对药物不良反应的认识和处理能力。

广东祈福医院谢国明教授

该病例诊疗规范，但患者不幸出现了两种严重的不良反应：氟尿嘧啶相关高血氨脑病和西妥昔单抗相关的严重皮疹。
氟尿嘧啶引起的心脏毒性较为常见，但该病例中出现的严重高血氨脑病则较为罕见。这提示临床医生在使用氟尿嘧啶时，需警惕患者出现意识改变，并及时进行血氨检测。
西妥昔单抗相关的严重皮疹并不少见，但该患者最终发展为DIC，这种情况较为罕见。建议在治疗前详细询问患者的个人史，包括过敏史、既往药物不良反应等，以便更全面地评估用药风险。
该病例中的高血氨脑病为临床医生提供了宝贵的经验和参考价值，值得在今后的工作中重视和借鉴。

主管医生经验与教训

5-Fu类药物引起的高血氨性脑病较为罕见，在临床实践中往往未能引起足够重视。本例患者在第一周期应用含5-Fu方案化疗（mFOLFOX6）后未见神经系统异常，因此在第二周期突发意识障碍等症状时，尽管血氨检测显示异常，但并未立即意识到是5-Fu类药物引起的高血氨性脑病。研究表明，与口服氟嘧啶相比，静脉注射5-Fu更容易导致高氨血症。本例患者正是在静脉泵注5-Fu期间出现相关症状。高血氨性脑病经降血氨等对症处理后可迅速恢复。本例患者的两次意识障碍及血氨升高均在一天内恢复正常。然而，已有文献报道显示，超过50%的患者在神经功能恢复后再次使用5-Fu类药物时会复发。本例患者在第三周期使用mFOLFOX6后，血氨水平再次升高并出现神志不清，符合上述报道。

本例的诊治经验表明，对于使用5-Fu类药物化疗的患者，如出现意识障碍等神经系统症状，应及时检测血氨水平。在排除其他血氨升高的原因后，应警惕5-Fu类药物相关高血氨性脑病的可能性。对于明确诊断的患者，不宜再次使用5-Fu类药物。此外，本例患者在后续西妥昔单抗靶向治疗中发生了罕见的严重皮疹，并可能因并发严重感染等原因出现DIC，最终不幸死亡。这提示我们，即便不同药物的毒副作用谱有所差异，对于已发生严重毒副作用的患者，可能存在药物代谢酶功能缺陷。在后续用药中需高度警惕，必要时考虑减量或换药，以降低相关用药风险。这一案例为临床用药安全提供了重要启示，也强调了个体化治疗和毒副作用监测的重要性。

审核专家：丁培荣教授

责任编辑：肿瘤资讯-Kingsley
排版编辑：肿瘤资讯-Kingsley

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