引言：MET通路的异常激活可促进肺癌的生长和转移，已成为重要的治疗靶点。为探索NSCLC人群中C-MET蛋白过表达的真实世界数据，广州医科大学第一附属医院研究团队基于大规模中国患者数据全面了解了中国NSCLC患者IHC检测C-MET过表达的患病率，有助于探索适当的治疗策略。相关成果已于2024年9月发表于Ther Adv Med Oncol（影响因子：4.3），本文对此简要编译和分享。
研究背景
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。近年来，靶向治疗显著改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果。除了表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）外，间充质-上皮转化（MET）也已成为NSCLC的一个重要治疗靶点。MET原癌基因是位于7号染色体上的一种受体酪氨酸激酶，通过与其配体肝细胞生长因子结合从而激活下游通路。该通路的异常激活可促进肺癌的生长和转移。异常的MET通路激活原因包括MET 14号外显子跳跃突变、MET扩增、C-MET蛋白过表达和MET基因融合等。
临床研究已经证明MET抑制剂（如赛沃替尼,卡马替尼，伯瑞替尼，谷美替尼，特泊替尼等）治疗MET 14号外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的疗效。然而，对于C-MET蛋白过表达的NSCLC患者，国际上仍缺乏标准化的治疗方法。C-MET蛋白过表达可分为原发性和继发性。既往研究表明，NSCLC原发性C-MET蛋白过表达的发生率为13.7% ~ 63.7%，继发性C-MET蛋白过表达的发生率为30.4% ~ 37.0%。目前全球范围内有多个研究正在探索C-MET过表达3+NSCLC的有效治疗方法。因此，临床应用IHC检测MET过表达，特别是IHC 3+，具有重要的治疗指导价值。
关于NSCLC人群中C-MET蛋白过表达的真实世界数据仍然有限，特别是在亚洲中国人群中。该研究旨在阐明通过IHC在NSCLC中检出C-MET过表达患者的临床分子特征和生存预后，特别关注C-MET过表达阳性的病例（IHC 3+的肿瘤细胞比例≥50%）。
研究结果
C-MET过表达NSCLC的临床及分子特征
本研究共纳入9785例有足够组织用于免疫组化评估C-MET蛋白过表达的NSCLC患者。其中503/9785（5%）为C-MET阴性（-），2654/9785（27%）为C-MET阳性（+），3464/9785（36%）为C-MET（++），3164/9785（32%）为C-MET（+++）（图1a）。其中男性5145例（52.6%），非吸烟者2500例（25.5%），平均年龄59.1岁，60岁以上患者占48.6%。大多数患者在肿瘤早期确诊（7629/9785，78.0%），组织学类型为腺癌（8497/9785，86.8%）。不同C-MET过表达水平在性别、年龄、吸烟状况、分期和组织学类型中的分布情况总结于表1。
图1、（a）9785例NSCLC患者C-MET过表达的总体分布。（b）4326例C-MET过表达NSCLC患者中驱动基因突变和野生型状态的总体分布。
表1、入组患者的基线特征
在9785例NSCLC患者中，4326例患者有足够的肿瘤组织进行基因检测，2735例患者发现遗传基因改变。具体而言，2127例（49%）出现EGFR改变，248例（6%）出现KRAS改变，72例（2%）出现ALK改变。288例中观察到其他不常见的驱动基因变异。90例患者出现两种或两种以上共存的驱动基因突变，其中EGFR + PIK3CA共突变最为普遍（32例）（图1b）。不同强度的C-MET表达在驱动基因野生型和9种致癌驱动基因变异中的分布情况详见表2。
表2、入组患者的驱动基因状态
NSCLC中C-MET过表达阳性（IHC 3+）患者的临床和分子特征
随后，研究者将重点放在C-MET过表达阳性（IHC 3+）的患者身上，探讨影响这一现象的潜在因素。统计分析显示，C-MET过表达阳性（IHC 3+）在女性患者（34.6% vs 30.3%，p < 0.001）、早期NSCLC患者（33.1% vs 29.7%，p = 0.003）、腺癌患者（36.0% vs 8.5%，p < 0.001）和携带驱动基因突变的患者（41.6% vs 28.0%，p < 0.001）中更为普遍（图2a - d）。
图2、C-MET过表达阳性与临床特征的相关性
此外，研究者进行了额外的分析，以探讨C-MET过表达与TNM分期的相关性，包括肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移。首先，在分析T分期与C-MET关系时，研究者排除了肿瘤大小数据不完整的患者，剩余7526例早期NSCLC患者，发现C-MET过表达（IHC 3+）在T1期比其他T分期更常见（34.0% vs 29.7%，P = 0.002）。相反，C-MET过表达（IHC 3+）的发生率在T3和T4期较低，特别是在T4期（T3：27.2% vs 33.4%，p = 0.046；T4：13.3% vs 33.4%，p < 0.001）。其次，排除淋巴结转移N分期无法评估的患者，剩余8626例患者。分析显示，与没有淋巴结转移的患者相比，淋巴结转移阳性患者C-MET过表达（IHC 3+）的患病率更高（36.3% vs 32.9%，p = 0.010）。最后，对于所有9785例患者的M分期进行分析发现，无远处转移的NSCLC患者中C-MET过表达（IHC 3+）的频率高于有远处转移的NSCLC患者（33.3% vs 25.5%，p < 0.001）。
C-MET过表达与NSCLC的驱动基因突变相关
总体而言，不同驱动基因突变亚组的C-MET过表达发生率均超过总体表达水平（>94.2%）。分析9种致癌驱动基因突变亚组中C-MET过表达的异质性，发现EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF和PIK3CA基因改变的NSCLC患者C-MET过表达的频率呈渐进式增加（IHC 0、1+、2+、3+）。值得注意的是，与其他染色强度（IHC 0、1+、2+）相比，ALK改变的患者C-MET阳性过表达（IHC 3+）的患病率明显更高，为48/84（57.1%）（表2和图3a）。
图3、（a）C-MET过表达的各种染色强度（IHC 0、1+、2+、3+）在携带不同驱动基因突变和野生型状态NSCLC患者中的总体分布。（b）NSCLC患者C-MET过表达阳性（IHC 3+）与不同驱动基因突变的关系。
进一步分析不同驱动突变对C-MET阳性过表达（IHC 3+）的影响，EGFR、ALK和KRAS改变的患者更有可能出现C-MET阳性过表达（EGFR：41.4% vs 31.7%，p < 0.001；ALK：57.1% vs 36.2%，p < 0.001；KRAS：43.1% vs 36.2%，p = 0.024）。然而，其他驱动基因突变的NSCLC患者中C-MET阳性过表达的差异没有达到统计学意义（图3b）。
NSCLC中C-MET过表达与生存预后的关系
通过生存分析评估C-MET过表达对8762例NSCLC患者预后的影响，结果显示C-MET过表达（IHC 2+）（风险比（HR） = 0.455，p < 0.001）和C-MET过表达（IHC 3+）（HR = 0.569，p < 0.001）的患者表现出更好的OS（图4a）。在COX多变量模型分析中，调整了性别、年龄、分期和组织学类型等因素，观察到相同的生存趋势。值得注意的是，与C-MET表达阴性（IHC 0）患者相比，C-MET过表达（IHC 2+和IHC 3+）患者（HR = 0.896，p = 0.287）的死亡风险降低（表3）。
图4、基于8762例NSCLC患者（a）、4298例接受基因检测的患者（b）、1092例携带EGFR L858R突变的患者（C）、931例携带EGFR 19del突变的患者分析不同C-MET IHC染色状态与OS的关系。
表3、全队列患者OS多因素COX回归分析
共有4298例患者接受了基因检测以进一步进行预后分析。结果显示，C-MET过表达（IHC 2+）（HR = 0.565，p < 0.001）和C-MET过表达（IHC 3+）患者（HR = 0.673，p = 0.002）的OS较好（图4b）。对混杂因素进行多变量COX模型分析，发现生存趋势没有改变，但缺乏统计学意义（表4）。
表4、驱动基因阳性患者OS多因素COX回归分析
此外，研究者还进行了不同遗传亚群的生存分析。由于样本量有限，无法对常见EGFR突变以外的基因突变类型进行生存分析。因此，研究者比较了不同水平的C-MET表达对EGFR L858R、EGFR 19del和EGFR罕见突变（Rare）亚组预后的影响。结果表明，与C-MET阴性（IHC 0）的患者相比，C-MET过表达（IHC 2+）的患者有更好的OS（EGFR L858R：HR = 0.468，p = 0.038；EGFR 19del：HR = 0.421，p = 0.023；EGFR Rare：HR = 0.446，p = 0.444），C-MET过表达（IHC 3+）者也是如此（EGFR L858R：HR = 0.825，p = 0.583；EGFR 19del：HR = 0.347，p = 0.005；EGFR Rare：HR = 0.936，p = 0.948）（图4c - e）。在EGFR L858R和EGFR 19del亚组的COX多变量分析中也观察到类似的结果。然而，COX多变量分析的结果在EGFR Rare亚组不稳定，可能是由于样本量有限。
结论
本研究揭示了中国大规模NSCLC患者C-MET表达状态及其与临床病理特征、生存结、结局以及与主要驱动基因改变的关系。女性、早期、腺癌和驱动基因突变被确定为与C-MET阳性过表达（IHC 3+）相关的独立因素。C-MET过表达NSCLC患者表现出更好的OS，特别是那些高表达的患者（IHC 2+或3+）。
本文主要参考Zhan S, Li J, Cheng B, et al. Landscape of C-MET overexpression in non-small cell lung cancer: a large-scale study of clinicomolecular features and prognosis based on Chinese data. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241279715. Published 2024 Sep 25. doi:10.1177/17588359241279715。
声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号CN-146107,过期日期2024-11-30
排版编辑：肿瘤资讯-Rex
苏公网安备32059002004080号
