目前，转移性结直肠癌（mCRC）三线及以上治疗选择有限，标准治疗疗效难以令人满意，临床中依旧存在极大未满足的临床需求。随着对肿瘤克隆演进生物学机制的理解和逐步出炉的临床发现，RAS/BRAF野生型mCRC患者中抗EGFR单抗再挑战治疗策略引起越来越多的关注。
再挑战成为RAS野生型mCRC后线治疗有效策略
基础研究显示，在药物选择压力下，结直肠癌（CRC）克隆可发生变化。RAS野生型mCRC患者接受一线抗EGFR单抗为基础的治疗进展后，中断抗EGFR单抗可使RAS突变亚克隆逐渐衰减或消失，使肿瘤细胞对抗EGFR单抗的敏感性恢复。因此，抗EGFR单抗再挑战治疗显示出临床活性，特别是循环肿瘤DNA（ctDNA）RAS/BRAF野生型患者[1]。
关于抗EGFR单抗再挑战的研究不断开展。CHRONOS研究是首个通过ctDNA检测选择RAS/BRAF野生型患者接受抗EGFR单抗再挑战治疗的Ⅱ期研究，结果显示再挑战的客观缓解率（ORR）为30%，中位无进展生存期（PFS）为16周，中位总生存期（OS）为55周，达到主要研究终点[2]。此外，CAVE研究[3]、E-rechallenge研究[4]、VELO研究[5]及JACCRO-08和JACCRO-09研究的回顾性分析[6]等均根据液体活检的基因状态进行了亚组分析，表明抗EGFR单抗再挑战基线时野生型患者的临床获益优于突变型患者。
一项研究将CAVE、VELO、CRICKET和CHRONOS四项意大利研究中接受抗EGFR单抗再挑战的ctDNA RAS/BRAF野生型mCRC患者数据进行汇总，显示ORR 17.5%，疾病控制率（DCR）72.3%（表1），中位PFS 4.0个月，中位OS 13.1个月，证实抗EGFR单抗再挑战策略的有效性[7]。
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的RASINTRO前瞻性多中心研究在根据ctDNA检测RAS/BRAF状态和早期验证ctDNA浓度的RAS/BRAF野生型患者中评估了抗EGFR单抗再挑战的疗效。结果显示基线RAS/BRAF无突变和突变患者的中位PFS分别是3.3个月 vs 1.9个月（HR 0.43），中位OS分别是7.9个月 vs 4.9个月（HR 0.46），而ctDNA浓度降低＞50%的患者较≤50%的患者具有更佳PFS和OS（图1），再次证实ctDNA检测RAS/BRAF指导抗EGFR单抗再挑战是一种有效策略[8]。
再挑战方式探索
抗EGFR单抗联合化疗
联合化疗是抗EGFR单抗再挑战最常见的方式。CRICKET试验是一项研究西妥昔单抗+伊立替康三线再挑战治疗疗效的Ⅱ期研究，结果显示再挑战ORR 21%，中位PFS 3.4个月，中位OS 9.8个月。事后分析显示ctDNA RAS野生型患者的PFS显著优于突变型患者，分别为 4.0个月 vs 1.9个月（HR 0.44，P=0.03）[9]。
JACCRO CC-08研究同样是探索西妥昔单抗联合伊立替康再挑战治疗的Ⅱ期研究，显示研究主要终点3个月PFS率为44%，中位PFS 2.4个月，中位OS为8.2个月[10]。
Ⅱ期随机VELO研究探索了帕尼单抗联合曲氟尿苷替匹嘧啶再挑战策略的表现。研究入组一线EGFR单抗联合化疗治疗有反应且二线治疗至少4个月无抗EGFR治疗间隔期的难治性RAS野生型mCRC患者，随机接受帕尼单抗+曲氟尿苷替匹嘧啶或曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗，结果显示两组中位PFS分别是4.0个月 vs 2.5个月（HR 0.48，P=0.007）[5]。
既往发表的多项单臂研究发现抗EGFR再挑战显示出有潜力的疗效，特别是在ctDNA筛选的人群中，但缺乏随机对照研究。CITRIC研究是第一项评估西妥昔单抗联合伊立替康再挑战用于ctDNA筛选mCRC疗效的随机对照研究，旨在评估经过ctDNA筛选的RAS野生型mCRC患者再挑战策略的疗效。2024年ESMO年会公布了其研究结果，主要终点，西妥昔单抗联合伊立替康组的ORR为12.9%，研究者选择的治疗（氟尿嘧啶为基础的方案、TAS-102联合或不联合贝伐珠单抗以及瑞戈非尼）的ORR为0（表2）。从生存来看，西妥昔单抗联合伊立替康组的中位PFS为4.41个月，对照组为2.24个月（HR=0.717，P=0.255），虽然并未具有统计学的显著性差异，但数值上有近一倍的提升[11]。这些研究均显示出良好结果，支持ctDNA选择下抗EGFR单抗再挑战联合化疗在难治性mCRC患者中的应用。
抗EGFR单抗联合免疫
基础研究显示免疫治疗和抗EGFR单抗联合具有协同作用，有助于逆转免疫抑制微环境，促进免疫细胞浸润，继而在微卫星稳定（MSS）型肠癌中显示出活性。CAVE研究是探索RAS野生型mCRC患者中西妥昔单抗联合Avelumab再挑战疗效的Ⅱ期研究，结果显示中位OS 11.6个月，中位PFS 3.6个月，达到主要终点，证实西妥昔单抗联合免疫治疗的可行性[3]。CAVE-2研究是一项随机Ⅱ期研究，对比西妥昔单抗+Avelumab或西妥昔单抗单药再挑战治疗的疗效[12]。研究正在开展中，将为联合免疫的再挑战策略提供更多证据。
抗EGFR单抗联合免疫治疗及化疗
Ⅱ期单臂TEC1研究探索了西妥昔单抗联合替雷利珠单抗和伊立替康再挑战的有效性和安全性，结果显示ORR为36.4%，中位PFS 7.3个月，中位OS达到17.4个月，不良反应可耐受[13]。
2024年ESMO胃肠道肿瘤大会上公布了Ⅱ期ICE研究初步结果，探索了西妥昔单抗联合恩沃利单抗和伊立替康后线再挑战治疗液体活检RAS/BRAF野生型 mCRC患者的疗效和安全性。最初入组8例患者的ORR为50%，DCR为87.5%（图2），患者中PFS最长为13.8个月，OS最长为20.2个月（图3），安全性良好，提示方案具有临床活性。研究目前还在继续进行中[14]。
这些数据显示出抗EGFR单抗、化疗和免疫治疗的相互增效作用，似乎可为患者带来更为持续的获益，有必要开展大型研究进一步验证。
抗EGFR单抗联合其他靶向药物
一项Ⅱ期研究评估了RAS/BRAF野生型MSS型难治性mCRC患者中使用EGFR抑制剂帕尼单抗±曲美替尼再挑战的疗效和安全性。其中A组患者具有获得性EGFR ECD突变但无RAS/BRAF/MAP2K1突变，B组患者具有获得性RAS/BRAF/MAP2K1突变，C组患者没有任何获得性耐药突变。A组、C组患者接受帕尼单抗治疗，B组患者接受帕尼单抗+曲美替尼治疗。结果显示A组ORR为0，DCR为67%；B组ORR为0，DCR为63%；C组ORR为20%，DCR为67%，联合MEK抑制剂未显示出有效性信号[15]。
小结
多项临床研究结果证实抗EGFR单抗再挑战策略的有效性和安全性，因此再挑战策略已经成为国内外指南推荐的治疗方式[16,17]。，临床工作中制定再挑战方案需要结合一二线治疗方案及疗效、不良反应综合进行个体化选择，目前除了ctDNA检测基因状态之外的疗效预测生物标志物还不清楚，期待未来开展更多前瞻性研究进一步验证再挑战策略的疗效，并探索最佳治疗方式，如何精准区分最佳获益人群同样是需要积极研究的方向。
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[17] 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2024）.
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