对于一线诱导治疗达到疾病控制的转移性结直肠癌（mCRC）患者，维持治疗已经成为维持良好疗效、降低毒性及保证患者生活质量的重要治疗手段。对于RAS/BRAF野生型mCRC患者，抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗联合化疗是首选的一线治疗方案，此类患者的最佳维持治疗方案依旧是当前探索热点。随着多项临床研究出炉，维持治疗策略也逐渐明朗，本文就临床中关注的维持治疗相关热点问题进行阐述。
一、RAS野生型mCRC患者使用含抗EGFR单抗维持治疗，较持续治疗和停药有何优势？
对于RAS/BRAF野生型左半mCRC患者，PARADIGM、SWOG 80405、FIRE-3等多项研究已经确立抗EGFR单抗联合化疗是优选一线诱导治疗方案[1-3]。诱导治疗进行4~6个月后通常可获得显著的疗效，但继续使用标准诱导方案化疗可能导致毒性累积，影响患者生活质量。因此，如何在保证疗效的同时降低用药强度和不良反应就成为近年来探索的热点。
OPTIMOX1研究显示一线FOLFOX（氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂）方案治疗6周期后，使用氟尿嘧啶/亚叶酸维持治疗可以达到和诱导方案持续治疗一致的疗效，且3~4级毒性显著降低[4]，证实维持治疗可兼顾有效性和安全性。随着化疗联合靶向成为一线标准治疗方案，靶向治疗的维持方案受到越来越多的关注。多项研究探索了抗EGFR单抗在RAS野生型患者中维持治疗的疗效，显示和诱导方案持续治疗相比，抗EGFR单抗±单药化疗维持治疗具有类似获益，且不良反应降低[5-7]。其中2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的Ⅲ期ERMES研究，RAS/BRAF野生型mCRC患者接受8周期FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）+西妥昔单抗诱导治疗后，随机接受西妥昔单抗单药维持治疗或FOLFIRI+西妥昔单抗持续治疗。结果显示西妥昔单抗维持治疗组和持续治疗组的中位无进展生存期（PFS）分别是10.0个月 vs 12.2个月（HR 1.30，P=0.43），由于高于预期的脱落率，研究未能能够证实西妥昔单抗单药治疗的非劣效性。但是调整按方案治疗（mPP）人群中，两组中位总生存（OS）分别是36.64个月 vs 30.76个月（HR 0.81，95% CI 0.60~1.09，P=0.157）；调整意向治疗（mITT）人群中，两组中位总生存（OS）分别是31.09个月 vs 25.36个月（HR 0.9，95% CI 0.72~1.12，P=0.327），且单药维持组具有更低的3级以上不良事件（AE）发生率。良好的OS和安全性表现支持西妥昔单抗单药作为有价值的治疗选择[5]。
同时，维持治疗相较于停药也具有一定疗效优势。PRODEGE 28-time UNICANCER研究探索了RAS野生型mCRC患者接受FOLFIRI+西妥昔单抗诱导治疗后，未进展患者接受西妥昔单抗单药维持治疗或停药观察的疗效。结果显示维持组和停药组的6个月无进展率（PFR）分别是34.3% v 6.9%，中位PFS分别是5.3个月 vs 2.0个月，中位OS分别是25.6个月 vs 19.7个月，显示出西妥昔单抗维持治疗可带来具有临床意义的获益[8]。一项汇总10项随机对照研究的荟萃研究结果显示RAS野生型mCRC患者中，和停药观察相比，含抗EGFR单抗的维持治疗方案可带来PFS的改善[9]。因此，和诱导治疗后停药观察相比，含抗EGFR单抗的维持治疗可为RAS野生型患者带来获益。
因此，中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会制定的《RAS野生型转移性结直肠癌抗表皮生长因子受体单抗维持治疗中国专家共识（2024版）》中阐明对于RAS野生型患者，维持治疗方案中包括抗EGFR单抗可以维持疗效且安全性良好，建议将其作为一种选择方案（证据级别和推荐强度：1A）[10]。同时，2022年ESMO指南也对RAS野生型患者的维持治疗做出推荐，建议以奥沙利铂为基础的化疗方案联合抗EGFR单抗一线治疗后，未进展患者可考虑氟尿嘧啶联合抗EGFR单抗维持治疗[11]。
二、RAS野生型mCRC患者可选择的维持治疗方案有哪些？
单纯化疗维持治疗
既往研究显示单纯化疗维持治疗具有维持疗效、降低毒性的作用[4]。但是进入靶向治疗时代后，单纯化疗维持治疗的研究减少。2023年ESMO亚洲肿瘤年会（ESMO ASIA）公布一项真实世界研究，探索了RAS/BRAF野生型mCRC患者接受化疗联合西妥昔单抗一线诱导治疗未进展的患者，接受西妥昔单抗±化疗（队列A）或单纯化疗（队列B）维持治疗的疗效。结果显示两组中位OS分别是46.4个月vs 31.1个月（ P<0.0001），中位PFS分别是14.2个月 vs 11.0个月（P=0.021)，提示单纯化疗维持治疗疗效劣于含抗EGFR单抗方案[12]。
2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的一项网络荟萃分析显示RAS野生型患者中，抗EGFR单抗（PFS HR 0.63；OS HR 0.92）或抗EGFR单抗+化疗（PFS HR 0.72；OS HR 0.84）维持治疗较单纯化疗维持治疗具有PFS获益和OS获益，也证实靶向治疗时代，单纯化疗药物维持治疗已经不再是治疗优选[13]。
抗EGFR单抗单药维持治疗
PRODIGE 28-UCGI 27-TIME UNICANCER研究是一项探索西妥昔单抗维持治疗疗效的Ⅱ期研究，结果提示西妥昔单抗单药维持治疗可为RAS/BRAF野生型患者带来良好获益[8]。前述ERMES研究也显示西妥昔单抗单药维持的可行性[5]。因此，抗EGFR单抗单药维持治疗可作为RAS野生型患者的一种维持治疗选择。
抗EGFR单抗+化疗维持治疗
多项研究探索了抗EGFR单抗联合化疗维持治疗的疗效。VALENTINO研究对比了RAS野生型mCRC患者中氟尿嘧啶/亚叶酸+帕尼单抗（A组）和帕尼单抗单药（B组）维持治疗的疗效，显示两组10个月PFS率分别是59.9% vs 49.0%，B组相比于A组的HR为1.51（95% CI 1.11~2.07，P =0.01），提示单药劣于联合治疗[14]。PANAMA研究显示氟尿嘧啶/亚叶酸+帕尼单抗组和氟尿嘧啶/亚叶酸维持治疗的中位PFS分别是8.8个月vs 5.7个月（HR 0.72，80% CI 0.60~0.85，P=0.014），联合组疗效优于单纯化疗[15]。将VALENTINO和PANAMA研究进行汇总分析，同样显示联合维持治疗较单药维持具有更优PFS（9.0个月vs 5.8个月，HR 0.77，95% CI 0.63~0.95，P=0.016）[16]。
其他配伍化疗药物方面，一项华中科技大学同济医学院开展的Ⅱ期前瞻性研究探索了减量卡培他滨联合西妥昔单抗维持治疗在RAS野生型mCRC患者中的作用。患者接受诱导治疗8~12周期后达到疾病稳定（SD）或更佳反应后，使用减量卡培他滨联合西妥昔单抗治疗，结果显示维持中位PFS为7.2个月，中位OS 27.4个月[17]。2024年ESMO会议公布的C-CLASSIC Ⅲ期研究对比了卡培他滨+西妥昔单抗和西妥昔单抗单药用于中国RAS/BRAF野生型mCRC患者维持治疗的疗效。结果显示两组中位PFS分别是7.3个月 vs 5.3个月（HR 0.61）（图1），中位OS分别是30.5个月 vs 22.5个月（HR 0.58）（图2），联合治疗具有获益趋势。两组安全性良好，患者生活质量较基线均无恶化[18]。这些研究提示抗EGFR单抗联合卡培他滨也是有效的维持治疗方案。
一项包含10项研究的网络荟萃分析显示，氟尿嘧啶类（FP）+抗EGFR单抗（HR 0.56）和双药化疗+抗EGFR单抗（HR 0.68）均较观察组具有更佳PFS获益，其中FP+抗EGFR单抗改善PFS优于双药化疗+EGFR单抗或抗EGFR单抗单药，三种含有EGFR单抗的维持治疗方案OS获益类似。此项研究提示FP+抗EGFR单抗可能是RAS野生型mCRC患者的最佳维持治疗选择[9]。
还有研究探索了伊立替康+西妥昔单抗维持治疗的表现。一项前瞻性研究中，患者接受一线西妥昔单抗+FOLFIRI治疗，治疗应答的患者进行观察或西妥昔单抗+伊立替康第一阶段维持，经过6~12周期的第一阶段维持治疗后，患者进入第二阶段维持（仅西妥昔单抗）。主要终点是无失败生存（FFS）。结果显示第一阶段维持治疗的中位PFS1为6.5个月，第二阶段维持治疗的中位PFS2为8.7个月。和观察组相比，第一阶段维持治疗组患者的FFS显著延长（12.7个月 vs 3.0个月，HR 0.202，P＜0.001）（图3），维持组和观察组总的中位FFS分别是19.0个月 vs 9.3个月（HR 0.211，P＜0.001）（图4）[19]，提示该治疗模式可作为临床维持方案的选择之一。
换药维持
换药维持治疗是否能带来更佳疗效呢？FIRE-4研究是一项使用FOLFIRI+西妥昔单抗诱导治疗后，对比持续治疗（A组）和氟尿嘧啶/亚叶酸+贝伐珠单抗换药维持治疗（B组）的Ⅲ期研究。结果显示两组中位PFS分别是10.7个月 vs 11.3个月（HR 0.92，P=0.36），OS HR 1.030（P=0.81），提示换药维持并未带来更佳获益[20]。一项非对照性随机Ⅱ期研究中，RAS/BRAF野生型mCRC患者接受mFOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）+西妥昔单抗诱导治疗，之后随机接受西妥昔单抗（A组）或贝伐珠单抗（B组）维持治疗，结果显示两组10个月PFR分别是50.8% vs 40.4%，维持治疗人群的中位PFS分别是13.3个月 vs 10.8个月（HR 0.73），西妥昔单抗维持治疗疗效具有更优趋势[21]。
一项荟萃分析汇总多个维持治疗方案，显示和其他药物（FP±贝伐珠单抗）或观察相比，化疗+抗EGFR单抗可延长OS（HR 0.72，P＜0.01）和PFS（HR 0.76，P＜0.01）[22]。前述荟萃分析同样显示FP+抗EGFR单抗较换药维持具有更佳结局[17]。因此从目前证据来看，以EGFR为基础的维持治疗方案是RAS/BRAF野生型mCRC患者的更佳选择。
三、含抗EGFR单抗维持治疗进展后的方案如何选择？
维持治疗进展后，目前指南推荐进入标准二线治疗。二线治疗进展后，可选择标准三线治疗或抗EGFR单抗再挑战策略[23]。多项研究显示一线抗EGFR单抗联合化疗治疗后获得性耐药发生率不足10%[24,25]。且中断抗EGFR单抗治疗后，RAS突变亚克隆可逐渐衰减，抗EGFR单抗敏感性恢复[26]，这也为含EGFR单抗方案的再引入或再挑战提供了理论依据。EGFR单抗再挑战的有效性已经在CAVE、VELO、CRICKET、CHRONOS等诸多研究中得到了证实[27]。
小结
RAS野生型mCRC患者在诱导治疗达到最大获益后，维持治疗可在维持疗效的同时降低毒性，改善患者生活质量。多种维持治疗方案的探索正在积极进行，综合目前证据，含抗EGFR单抗联合FP的维持治疗方案具有更佳获益，特别是西妥昔单抗联合氟尿嘧啶具有较优表现。因此，含EGFR单抗的维持治疗方案是目前RAS野生型mCRC患者的推荐优选治疗策略[10]。
目前维持治疗中依旧存在诸多待解答的问题，如获益生物标志物探索，液体活检在维持治疗中的应用价值，维持治疗耐药后的抗EGFR单抗的再应用时机等。期待开展更多大型Ⅲ期研究，明确最佳维持治疗方案及相关临床问题。
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna
苏公网安备32059002004080号
