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PD-L1表达对胆道恶性肿瘤（BTC）免疫治疗疗效的预测价值

11月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

近年来，免疫检查点抑制剂在多种实体瘤治疗中取得突破性进展，抗PD-1/PD-L1免疫治疗在胆道恶性肿瘤（BTC）治疗中也展现出良好前景。然而，不同患者对免疫治疗的反应存在高度异质性，亟需寻找有效的预测生物标志物以优化治疗策略。一项系统性综述和荟萃分析评估了PD-L1表达作为BTC免疫治疗预测生物标志物的价值。结果显示，PD-L1阳性表达与显著更好的无进展生存期（PFS）（HR=0.54）和总生存期（OS）（HR=0.58）相关，但与客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）无明显关联。研究还发现，药物靶点类型（PD-1 vs PD-L1）、治疗方案（ICI单药 vs ICI联合治疗）及PD-L1表达cut-off值（1% vs ≥5%）会显著影响其预测价值。该研究为临床实践中PD-L1表达作为BTC免疫治疗预测生物标志物的应用提供了重要证据支持。

研究背景

胆道癌是一组起源于胆道或胆囊上皮的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。这类肿瘤具有高度侵袭性和预后不良的特点，5年生存率不足20%。虽然手术切除是目前唯一可能治愈的方法，但由于早期症状不明显，大多数患者确诊时已处于晚期阶段，错过了手术时机。对于不可手术的患者，吉西他滨联合顺铂方案作为标准一线化疗已使用超过10年，但中位生存获益仍不足1年，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种实体瘤的治疗中取得突破性进展。在BTC领域，帕博利珠单抗、度伐利尤单抗等免疫检查点抑制剂也展现出令人鼓舞的疗效，但患者对治疗的反应存在高度异质性。因此，识别有效的预测生物标志物对优化免疫治疗策略具有重要临床意义。

研究方法

本研究通过PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库检索了截至2023年6月20日的相关文献。检索词包括“胆管癌”、“胆道肿瘤”、“胆囊肿瘤”、“免疫检查点抑制剂”、“PD-1”和“PD-L1”等。纳入标准包括：接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的BTC患者、采用免疫组化（IHC）方法评估PD-L1表达水平，并报告至少一项临床结局（客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期或总生存期）。采用预后研究质量（QUIPS）工具评估纳入研究的质量，并使用随机效应模型进行荟萃分析。此外，还进行了亚组分析和荟萃回归（meta-regression）分析，以探索可能影响PD-L1表达预测价值的因素。

研究结果

经过系统文献检索和筛选，最终纳入30项研究，包括18项I/II期临床试验、2项前瞻性研究和10项回顾性研究。纳入研究的总体质量较好，其中83.3%（25/30）的研究在亚洲国家开展。在所有纳入的1310例患者中，631例（48.2%）为PD-L1阳性。采用PD-1抑制剂（包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗）的研究24项，采用PD-L1抑制剂（包括度伐利尤单抗、avelumab、bintrafusp alfa）的研究6项。

汇总分析显示，所有患者的客观缓解率（ORR）为28.8%（95%CI：23.8%~34.3%），疾病控制率（DCR）为68.6%（95%CI：62.6%~74.0%），3-5级不良事件（AE）发生率为36.7%（95%CI：30.1%~43.8%）。值得注意的是，与单药治疗相比，免疫检查点抑制剂联合治疗显示出更高的汇总ORR（40.2% vs 9.0%，P<0.001）和DCR（83.0% vs 36.4%，P<0.001），但同时也带来了显著更高的3-5级AE发生率（47.4% vs 20.7%，P<0.001）。

在比较不同PD-L1表达状态与临床结局的关系时，研究发现PD-L1阳性和阴性患者之间的ORR（OR=1.56，95%CI：0.94~2.56）和DCR（OR=1.84，95%CI：0.88~3.82）无显著差异。然而，PD-L1阳性患者表现出显著更好的PFS（HR=0.54，95%CI：0.41~0.71）和OS（HR=0.58，95%CI：0.47~0.72）。这一结果在排除回顾性研究的敏感性分析中得到验证，表明结果具有良好的稳健性。

亚组分析和荟萃回归分析揭示了多个显著影响PD-L1表达预测价值的因素。例如，在治疗方案方面，ICI联合治疗较ICI单药治疗显示出更好的OS获益（HR：0.45 vs 0.75）。在PD-L1表达cut-off值方面，较高阈值（≥5%）较1%阈值显示出更好的PFS（HR：0.31 vs 0.59）和OS（HR：0.30 vs 0.65）。

讨论

本研究是首个系统评价PD-L1表达在BTC免疫治疗中预测价值的荟萃分析。研究结果表明，PD-L1表达可作为预测生存预后而非治疗反应的生物标志物。这一发现具有重要的临床意义，因为在没有免疫治疗的情况下，PD-L1阳性表达通常被认为是不良预后因素。然而在接受免疫治疗后，PD-L1阳性患者反而表现出更好的生存获益，这强调了为PD-L1阳性患者及时启动免疫治疗的重要性。

值得注意的是，本研究发现PD-L1表达与影像学评估指标（ORR和DCR）缺乏显著相关性。这种现象可能有多个原因：首先，免疫治疗常常在肿瘤微环境中诱导强烈的炎症和免疫反应，这些动态反应可能导致复杂的影像学表现，增加了准确评估肿瘤变化的难度；其次，BTC具有显著的解剖异质性，这使得在影像学上准确描绘肿瘤边界变得更加困难。

研究还发现多个重要的影响因素值得临床关注。例如，免疫联合治疗方案较单药治疗显示出更好的预测价值，支持在晚期BTC治疗中采用基于免疫检查点抑制剂的联合治疗策略。较高的PD-L1表达阈值显示出更好的预测价值，这提示可能需要根据PD-L1表达水平进行患者分层，为不同亚组制定合适的治疗方案。

尽管本研究提供了重要证据，但仍存在一定局限性。首先，纳入的研究之间存在显著异质性，这可能与治疗方案差异和PD-L1检测方法缺乏标准化有关。其次，部分相关研究可能因缺乏生物标志物分析数据或结果不显著而未被纳入。此外，由于个别研究信息不足，本研究未能按照肿瘤解剖位置进行分层分析。

期待未来采用高效的治疗方案、标准化的IHC方法、开展更多包括PD-L1在内的生物标志物研究，以充分支持抗PD-1/PD-L1免疫疗法在BTC中的应用。

参考文献

[1] Yoon SB, Woo SM, Chun JW, et al. The predictive value of PD-L1 expression in response to anti-PD-1/PD-L1 therapy for biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2024 Mar 28;15:1321813. doi: 10.3389/fimmu.2024.1321813.

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审批编码:CN-146952

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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