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胆道恶性肿瘤术后S-1辅助治疗较观察改善生存——日本的一项Ⅲ期研究结果

11月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

胆道恶性肿瘤（BTC）预后差，手术复发率高，辅助治疗选择有限，治疗需求亟需满足。日本的一项研究在已接受手术切除的BTC患者中比较了S-1 辅助治疗与仅观察对患者生存期的影响，发现S-1 辅助治疗显著改善患者生存率，无复发生存率也有改善的趋势。

研究背景

胆道恶性肿瘤（BTC）包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌，其中肝外胆管癌又细分为肝门癌和远端胆管癌。BTC通常预后不佳，手术切除是唯一可能治愈的方法。然而，即便经过手术切除，复发的风险依然很高，尤其是在淋巴结侵犯或手术切缘阳性的情况下。因此，寻找有效的辅助治疗方法以提高患者的生存率是临床未满足的重要需求。BTC辅助治疗的选择有限，证据最强的就是卡培他滨，根据BILCAP研究的结果，意向性治疗（ITT）人群中卡培他滨与观察相比中位总生存期（OS）的改善未达到统计学显著性（51.1个月 vs 36.4个月，P=0.097），但在预设的符合方案分析中，卡培他滨较观察显著改善了OS（HR=0.75，P=0.028）。卡培他滨因此被欧洲和美国作为BTC的标准辅助治疗。

S-1是一种口服抗癌药物，由替加氟（氟尿嘧啶的前药）、吉美嘧啶和奥替拉西组成，已在前期的研究显示出了用于BTC术后辅助治疗的可行性。

研究方法

本研究是一项多中心、开放标签、随机对照、Ⅲ期临床试验，旨在BTC术后患者中评估S-1辅助治疗是否能较观察改善OS。研究在日本的38家医院进行，纳入已接受根治性手术切除的患者，术后病理分期T2~4N0M0或T1~4N1M0（肝外胆管癌、胆囊癌或壶腹癌患者），或T1~4N0~1M0（肝内胆管癌患者），无局部残留肿瘤或显微镜下残留肿瘤。按1∶1随机分为观察组和 S-1组。S-1组患者根据体表面积接受S-1 40 mg、50 mg或60 mg每日2次口服，连服4周，之后休息2周，共用药4个周期。主要研究终点是OS，次要终点包括无复发生存期（RFS）、不良事件、治疗完成比例和严重不良事件。

研究结果

2013年9月9日至2018年6月22日，共入组440例患者，并随机分配到观察组（n=222）和S-1组（n=218）。随机化后，发现观察组和S-1组各有5例和6例患者不合格。S-1组中，有207例患者接受了至少1剂S-1治疗。

数据截止到2021年6月23日，中位随访时间为45.4个月。ITT分析显示，S-1组的OS显著优于观察组（HR=0.69，95% CI 0.51~0.94；单侧 P=0.0080）（图1）。3年OS率分别为77.1%和67.6%。中位OS分别为不可评估（NE）和6.1个月。

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图1. ITT人群的OS（A）和RFS（B）结果

S-1组未较观察组显著改善RFS，但有一定的获益趋势（HR=0.80，95% CI 0.61~1.04; 双侧 P=0.088）。两组的3年RFS率分别为62.4%和50.9%，中位RFS分别为5.3年和3.5年。首次复发最多见于肝，其次是淋巴结。

429例合格患者中，S-1组与观察组相比的OS HR为0.70（95% CI 0.52~0.95），RFS HR为0.78（95% CI 0.60~1.02）。

ITT人群中关于OS和RFS预设的亚组分析显示，女性、淋巴结阳性和和疾病分期3~4A的亚组S-1有获益。

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图2. OS（A）和RFS（B）亚组分析结果

S-1组的207例安全性人群中，有150例（72%）完成了方案规定的治疗。57例终止治疗的患者中，13例是因为疾病进展，14例是因为不良事件。

安全性方面，接受S-1治疗的患者中，主要的3~4 级不良事件包括中性粒细胞减少（14%）和胆道感染（7%）。

结论与讨论

这项研究表明，在已接受手术切除的BTC患者中，S-1辅助治疗显著改善生存。这是首个在ITT分析中展示出辅助化疗有生存益处的随机试验。研究结果显示，S-1相比于观察的OS HR为0.69，这是迄今为止BTC辅助治疗中最好的结果。尽管美国临床肿瘤学会指南基于 BILCAP 试验推荐卡培他滨作为辅助治疗，但由于仅有一项随机试验的结果，以及ITT分析和遵循方案分析结果的不一致性，该推荐的强度仅为中等。此外，BILCAP 试验的结果在亚洲人群中的普适性也受到质疑。因此，本研究的结果补充了 BILCAP 研究的发现，进一步加强了口服氟嘧啶类药物在辅助治疗中的有效性证据。

S-1辅助治疗的生存优势可能与如下几个因素有关。首先，S-1的耐受性良好。本研究中，S-1组72%的患者完成了治疗，而在 BILCAP 试验中，卡培他滨的治疗完成率为 58%。第二，入组患者背景的差异也可能影响结果。包括：①本研究中87%的患者ECOG评分为0，而 BILCAP研究中仅为 45%，体力状态好的患者对化疗的耐受性更好，治疗完成率更高。②本研究入组的患者中R0切除的比例较高（88%），而 BILCAP研究中为 62%，在亚组分析中，S-1在R0切除亚组中的OS获益更多。③本研究入组的患者中有壶腹癌患者，而BILCAP研究没有，在针对原发部位的OS亚组分析中，壶腹癌的HR最低。第三，S-1和卡培他滨均为口服氟尿嘧啶类药物，以时间依赖性方式发挥抗肿瘤活性，因此，维持氟尿嘧啶的血药浓度似乎很重要，尤其是在消除最小残留肿瘤时，同时保持毒性可耐受。S-1含有奥替拉西，可抑制氟尿嘧啶在胃肠道中的磷酸化，在降低胃肠道毒性方面发挥重要作用。

未来，可能会开发出更强效的术后辅助化疗方案，如联合方案。然而，PRODIGE 12研究和STAMP研究均未能显示联合方案的生存优势。目前正在进行的 ACTICCA-01 研究可能会提供更多信息。

尽管本研究仅在日本患者中进行，且既往有研究显示S-1在欧美患者和亚洲患者中的药代动力学和毒性不同，但本研究的结果提示S-1可作为亚洲可切除BTC患者的标准术后辅助治疗方案。

参考文献

Nakachi K, Ikeda M, Konishi M, et al. Adjuvant S-1 compared with observation in resected biliary tract cancer (JCOG1202, ASCOT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 21;401(10372):195-203. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02038-4. PMID: 36681415.

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

审批编码:CN-146975

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

11月20日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科

好好学习天天向上

11月20日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

11月20日

吕慰

湖南益阳康雅医院 | 肿瘤科

卡培他滨也可以