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NEO-GAP Ⅱ期研究：三联化疗用于高危可切除肝内胆管癌新辅助治疗可行且安全

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

肝内胆管癌（IHCC）预后差，大多数患者即使接受了根治性手术也会复发，辅助治疗选择有限且疗效不佳。在不可切除的胆道恶性肿瘤中，吉西他滨+顺铂+白蛋白结合紫杉醇（GAP）三联化疗显示出有前景的缓解率和手术转化率。那么这一方案是否可用于可切除的IHCC的新辅助治疗？美国学者开展了一项小型的Ⅱ期研究，探索了GAP方案用于可切除的高危IHCC新辅助治疗的可行性。

研究背景

肝内胆管癌（IHCC）年发病率逐年上升。IHCC的治疗面临着巨大的挑战，主要是因为大多数患者在确诊时已处于晚期，手术切除的机会有限。手术切除仅适用于约 40%的患者，而在这些接受切除的患者中，由于术后复发率很高，仅有 30%~35%能够达到治愈。BILCAP 研究确立了卡培他滨单药作为术后辅助化疗的标准地位，但与单纯观察相比，总生存期（OS）的差异并未达到统计学显著性。在转移性疾病中，吉西他滨联合顺铂方案自2010年ABC-02研究结果发布以来一直是一线标准治疗。TOPAZ-1研究发现，吉西他滨联合顺铂的基础上加用度伐利尤单抗可进一步改善OS且安全性良好。总体说来，IHCC的治疗需求仍远未被满足，无论是可切除还是转移性疾病的管理都亟待进一步改善。

前期的研究发现，在吉西他滨联合顺铂的基础上加用白蛋白结合型紫杉醇（GAP方案）能改善晚期胆道恶性肿瘤患者的疾病控制率和生存，那么将这一强化化疗方案用于可切除患者的新辅助治疗是否可行？NEO-GAP研究应运而生。

研究方法

NEO-GAP研究是一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，旨在评估GAP新辅助化疗方案用于可切除的高危IHCC的可行性。入组肿瘤局限于肝、胆道、和/或区域淋巴结的高危可切除IHCC患者。高危的定义为：T分期≥Ⅰb；单发病灶大于5 cm；多发病灶或卫星病灶局限于与主要病灶相同的肝叶，技术上可切除；大血管侵犯，但技术上可切除；可疑或受累的区域淋巴结（N1）；无肝外疾病证据（M0）。

入组患者术前接受GAP方案（吉西他滨 800 mg/m²、顺铂 25 mg/m²、白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m²，第1天和第8天给药，21天为一个周期）治疗，共 4个周期。

主要终点是术前化疗和手术切除的完成率。次要终点包括不良事件、影像学反应、无复发生存期（RFS）和OS。

研究结果

共纳入30例可评估患者，中位年龄为 60.5 岁。中位随访时间17个月。30例患者均完成了术前化疗。

耐受性方面，10例（33%）患者发生≥3级治疗相关不良事件，最常见的是中性粒细胞减少和腹泻。50%的患者需要至少一次药物减量。无治疗相关死亡。详见表1。

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表1. 研究方案的可行性和耐受性

影像学反应方面，疾病控制率为90%，其中部分缓解（PR）率为23%，疾病稳定（SD）率为67%。

手术和病理方面，30例患者中，有22例（73%）成功接受手术切除。这22例患者中，只有2例（9%）出现了轻微的术后并发症。中位住院时间为4天。R0切除率达73%。8例（36%）淋巴结阳性。详见表2。

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表2. 围手术期和组织病理数据

生存方面，全研究队列的中位OS为 24 个月，接受手术切除队列的中位OS尚未达到。9例（43%）患者术后复发。中位RFS为 7.1 个月。

讨论与结论

这项研究表明，GAP联合方案用于可切除高危 IHCC的新辅助治疗是可行且安全性数据良好。

本研究中，所有患者均完成了吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇的术前化疗，这一化疗完成率超过了既往在辅助治疗背景中使用这三种药物中的至少一种的研究。只有1/3的患者出现≥3级治疗相关不良事件，最常见的是中性粒细胞减少，没有发生治疗相关死亡，总体来说GAP方案用于新辅助治疗的安全性良好。

此外，研究中有73%（n=22）的患者在新辅助化疗后成功接受了手术切除（R0切除率73%），只有2例患者出现轻微的术后并发症，36%术后病理示淋巴结阳性，表明术前GAP化疗对术后病程没有产生负面影响。而且73%的手术完成率超出了对吉西他滨+顺铂双药化疗的预期，该方案在临床实践中常用于早期复发风险高的患者。而且本研究的手术结局和病理数据也优于BILCAP研究（R0切除率62%，淋巴结阳性率48%）。

本研究中，接受新辅助化疗的患者显示出较高的疾病控制率（90%），这与在晚期疾病中观察到的结果相似。在完成了新辅助化疗和手术的22例患者中，中位RFS 7.1个月，中位OS尚未达到。RFS相对较短，但要考虑到本研究纳入的是大肿瘤或多灶肿瘤、大血管侵犯和术前淋巴结侵犯的患者，这些高危特征可能解释了术后早期疾病复发的原因。

未来的研究应进一步探索个性化治疗策略在新辅助治疗中的应用，以优化可切除 IHCC 患者的治疗方案。随着分子生物学技术的发展，基于肿瘤基因特征的个性化治疗可能为提高治疗效果提供新的途径。此外，免疫治疗在新辅助和辅助治疗中的作用也值得进一步探索。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，研究为单臂设计，无法进行任何组间比较，但本研究的主要终点是完成新辅助GAP化疗和手术切除的可行性，因此单臂设计已反映了其他研究想要明确的可行性和安全性，这也是第一个在可切除IHCC患者中使用新辅助化疗的前瞻性研究。其次，本研究缺乏对病理的中央评估，因此关于手术切除标本的病理反应结果未予报道。

总之，本研究达到了主要终点，证明新辅助吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇用于可切除的高危IHCC患者可行且安全性数据良好，并且不会对围手术期结局产生明显的不良影响。

参考文献

Maithel SK, Keilson JM, Cao HST, et al. NEO-GAP: A Single-Arm, Phase II Feasibility Trial of Neoadjuvant Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel for Resectable, High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2023 Oct;30(11):6558-6566. doi: 10.1245/s10434-023-13809-5. Epub 2023 Jun 27. PMID: 37368098; PMCID: PMC10883654.
10.1016/S0140-6736(22)02038-4. PMID: 36681415.

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审批编码:CN-146951

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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这是第一个在可切除IHCC患者中使用新辅助化疗的前瞻性研究

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杨雪

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GAP联合方案用于可切除高危 IHCC的新辅助治疗是可行且安全性数据良好。

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喀什地区第一人民医院 | 肿瘤内科

新辅助吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇用于可切除的高危IHCC患者可行且安全性数据良好，并且不会对围手术期结局产生明显的不良影响。