首页 > 文章详情

【2024ASH抢先报】一项关于口服阿扎胞苷+Cedazuridine治疗MDS和MDS/MPN患者的I期试验结果

11月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。

11月5日，ASH官方网站公布了近8000项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自范德比尔特大学的Michael R. Savona教授团队领衔开展了一项I期研究（摘要号：Oral-662），探讨了MDS/MPN患者口服阿扎胞苷+Cedazuridine联合疗法的疗效。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

研究背景

阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DEC）是用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML）的注射用DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTis）。通过将DNMTis与CDA抑制剂cedazuridine（CED）结合，提高了口服药物的生物利用度，从而促成了口服DEC的批准。ASTX030-01（NCT04256317）是一项I-III期临床试验，旨在比较ASTX030（口服AZA + CED）与皮下注射AZA在MDS和MDS/MPN患者中的疗效。该试验I期主要目标是确定最佳剂量和配方，以确保口服AZA的PK AUC与皮下注射AZA相当。

研究方法

该项开放标签的I期试验招募了确诊为MDS和MDS/MPN重叠综合征的成年患者，这些患者可能从单药AZA治疗中受益。试验探索了多种剂量的即时释放（IR）和延迟释放（DR）AZA制剂。每个剂量组的患者人数≥6。该研究的主要目标是确定ASTX030推荐的II期剂量（RP2D），次要目标包括评估安全性、耐受性、药代动力学、DNA甲基化水平以及初步疗效。

研究结果

88例患者平均接受了6.0个周期的ASTX030治疗，中位数为6个周期。患者的中位年龄是72岁，其中女性占35%，多数患者之前接受过DNMTisluspatercept、lenalidomide和红细胞生成刺激剂的治疗。在剂量递增阶段，通过即时释放（IR）制剂确认了AZA对CDA抑制的敏感性。为了确定最佳剂量，评估了六种DR AZA和CED的剂量组合。在剂量扩展阶段，研究了两种ASTX030剂量（136/20 mg和144/20 mg AZA/CED）。

所有患者都报告了不良事件（AEs），其中84%的患者经历了3级以上的AEs，4%的患者因AEs停药。最常见的3级以上AEs与骨髓抑制有关，包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症。ASTX030与皮下注射AZA的胃肠道毒性相似。1例接受136/20 mg AZA/CED治疗的患者出现了剂量限制毒性（DLT），为持续的4级中性粒细胞减少症，可能与研究药物有关。在高达144 mg DR AZA的剂量下，确认了安全性和耐受性。

药代动力学数据表明，20 mg CED足以抑制CDA，使口服AZA的生物利用度提高到约100%，与皮下注射AZA相比。在剂量扩展阶段，144/20 mg AZA/CED基于总周期AUC暴露略超过90~110%的范围，而136/20 mg AZA/CED达到了90~110%范围的下端。基于这些数据，140/20 mg AZA/CED被选为推荐的II期剂量（RP2D）。

LINE-1去甲基化数据与皮下注射AZA报告的数据相当。对于具有足够随访的患者，初步临床疗效评估显示，总生存期为29.5个月，其中24%的患者完全缓解，24%的患者骨髓完全缓解，33%的患者疾病稳定。

研究结论

所有评估的ASTX030剂量组合都显示出良好的耐受性，安全性特征与皮下注射AZA相似，初步临床疗效也与注射用AZA一致。基于Ι期试验的结果，选择140/20 mg AZA/CED作为推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）。Ⅱ期随机交叉（口服与皮下注射）试验的招募正在进行中，联合用药剂量正在准备中。

参考文献

Guillermo Garcia-Manero, et al. Results from a Phase 1 Open-Label Dose Escalation and Expansion Trial of Oral Azacitidine + Cedazuridine (ASTX030) in Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and MDS/Myeloproliferative Neoplasms (MPN), Abs: 662.
https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper203569.html

责任编辑：肿瘤资讯-kaylee
排版编辑：肿瘤资讯-kaylee

专题-05.jpg

11月10日

小胡

余姚市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习