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【看前沿】KRAS G12C突变：下一条内卷的赛道

11月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

KRAS基因定位于第 12 号染色体的短臂上，其编码的蛋白是一种小GTP酶，有188个氨基酸，并最终锚定于细胞膜的内侧。当它处于激活状态时，可以激活包括MAPK，PI3K等信号通路等，并促进细胞生存、增殖。KRAS基因突变是第首个在实体瘤中被发现的驱动突变，但由于KRAS蛋白的独特结构，其与GTP或GDP的结合非常强，在与药物的竞争性结合过程中占据绝对优势，KRAS蛋白的结构类似于圆形，缺乏足够大的能够结合小分子的口袋，使得药物难以与蛋白进行结合，使得该靶点难以成药，因此，近40年来，针对该靶点临床上难以有突破性的治疗手段。在NSCLC患者中，15%左右的患者携带KRAS基因突变，尤其以第12及13外显子的突变最为常见，包括G12C、G12V、G12S、G12D及G13D等突变。

早在2020年9月，AMG-510(索托雷赛)治疗KRAS G12C突变的实体瘤患者的相关研究发表于《新英格兰医学杂志》，59例NSCLC患者中，ORR达到32.2%，DCR达到88.1%，中位PFS为6.3个月。随后进行的II期单臂CodeBreak 100研究基本重复了这一数据。ORR为37%，中位DOR、中位PFS和中位OS分别为11.1个月、6.8个月和12.5个月，其中3度、4度、5度不良反应发生率分别为42.1%、3.2%和15.9%，69.8%的不良反应考虑和治疗相关，治疗相关的3度、4度不良反应发生率分别为19.8%和0.8%。随访2年后的长期数据显示，全组患者ORR和DCR分别为41%和84%，6个月和12个月的响应持续率分别为72.8%和50.6%，中位DOR为12.3个月，中位PFS和OS分别为6.3个月和12.5个月，12个月和24个月的OS率分别为51%和33%。

基于前期研究结果，FDA附条件批准了AMG-510上市，但要求后续进行确认性III期随机对照临床研究，由此CodeBreak 200研究应运而生。该研究纳入的人群与CodeBreak 100研究几乎完全一致，选择多西他赛进行头对头比较。虽然在与多西他赛头对头的比较中，得到阳性结果，两组中位PFS分别为5.6个月和4.5个月，HR=0.66，P=0.0017，但FDA以研究结果不能被可靠解释为由，拒绝了AMG-510完全批准的请求。

图1 CodeBreak 100研究的PFS数据

MRTX849 (Adagrasib)是第二款获批的KRAS G12C抑制剂，其初步结果显示，该药后线治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，ORR为45%，DCR为96%，中位缓解持续时间9.2个月。II期临床研究结果与前期数据类似。112例基线有可测量病灶的患者，ORR为42.9%，中位响应持续时间为8.5个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。33例既往经治且稳定的中枢神经系统转移的患者，颅内客观缓解率为33.3%。97.4%的患者出现治疗相关不良反应，3度及以上不良反应发生率为44.8%，并导致6.9%的患者中止治疗。今年ASCO年会，Adagrasib与多西他赛头对头比较的III期临床研究公布。两组中位PFS分别为5.5个月和3.8个月，HR=0.58，P＜0.0001。

图2 Adagrasib的PFS数据

目前，国内围绕KRAS G12C这一靶点，已经展开了非常多的研究，D-1553和IBI-351均开展了以上市为目的的II期临床研究并公布数据。这两项研究设计相似，均为多中心、开放标签、单臂、II期临床研究，纳入组织病理学确认的非小细胞肺癌，患者年龄≥18周岁，携带KRAS G12C突变，既往接受含铂双药治疗及免疫检查点抑制剂治疗后进展，稳定的脑转移患者允许入组。治疗剂量均为600 mg，口服，每日两次。主要研究终点均为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括 DCR、PFS、OS、DOR、安全性等。

D1553：是一款口服、高生物利用度且具有较好透脑活性的靶向药物。I期临床研究纳入79例患者，展示了良好的安全性，ORR和DCR分别达到41.0%和92.0%，中位PFS为8.2个月，中位DOR为7.1个月，3度不良反应主要以肝功能损伤和转氨酶升高为主，后续推荐给药剂量为600 mg，口服，每日两次。后续报道了在注册II期临床研究中的疗效及安全性。

该研究中，研究者共纳入123例患者接受治疗，15%的患者基线存在脑转移，腺癌患者占比95%，PD-L1＜%1、1-49%和≥50%的患者占比分别为23%、29%和19%，96%的患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，98%的患者既往接受过含铂双药治疗，数据分析时，37%的患者仍接受研究药物治疗。ORR和DCR分别为50%和89%，中位PFS为7.6个月，6个月和12个月的PFS率分别为55%和35%，中位DOR为12.8个月，6个月和12个月的DOR率分别为68%和53%，中位至响应出现时间为1.4个月。从安全性看，99%的患者出现全因任何级别不良反应，其中，治疗相关任何级别不良反应发生率为95%；3度以上治疗相关不良反应发生率为50%，较常见的包括谷草转氨酶升高17%，谷丙转氨酶升高15%，γ-GT升高23%，贫血4%，结合胆红素升高7%，脂肪酶升高4%，淋巴细胞下降4%。

图3 D1553的疗效数据

IBI351：该研究中，研究者共纳入116例患者，中位随访时间15.1个月，腺癌患者占比96.6%，30.2%的患者基线有脑转移。ORR为49.1%，DCR为90.5%，中位至响应出现时间为1.4个月，12个月DOR率53.7%，中位PFS为9.7个月，12个月PFS率37.9%，OS数据未成熟，12个月的OS率54.4%，颅内ORR为22.6%，颅内DCR为96.8%。92.2%的患者出现治疗相关任何级别不良反应，其中3度不良反应发生率为41.4%，并导致了33.6%的患者治疗中断，6.9%的患者剂量降低，6.0%的患者治疗永久性终止，2.6%的患者死亡。最常见的3度及以上不良反应包括贫血11.2%，谷丙转氨酶升高2.6%，谷草谷草转氨酶升高2.6%，γ-GT升高7.8%。

图4 IBI351的疗效数据

随后在今年世界肺癌大会，两款药物分别公布了后线长期随访数据。D1553在本次数据更新时，22%的患者仍然接受研究药物治疗，中位随访时间12.3个月，ORR和DCR分别为52.0%和88.6%，中位PFS为9.1个月，12个月PFS率36.4%，中位OS为14.1个月，12个月OS率为57.2%，因不良反应而导致剂量降低、治疗中断的患者占比分别为30.1%和41.5%。而IBI351相关研究中，更新后的中位DOR仍未达到，12个月DOR率为53.7%，中位PFS为9.7个月，12个月PFS率为37.9%，12个月OS率54.4%。

小结及展望

目前，国内获批上市的药物均为通过单臂临床研究获批上市，在与标准治疗进行头对头比较中能否取得阳性结果需要进一步研究探索。同时，在进行随机对照过程中需要特别注意盲法的实施，避免重蹈索托雷赛的覆辙；虽然这些药物的上市为患者提供了额外的治疗选择，但也需要看到，药物疗效的提高幅度非常有限，如何推向一线治疗？如何对药物进行迭代升级，提高疗效的同时降低毒性，需要进一步探索。当前，新型KRAS抑制剂，包括泛KRAS抑制剂、与KARS激活及失活状态都可以结合的抑制剂均在进行研发，有望为患者带来新的治疗选择。

参考文献

DOI：10.1016/j.jtho.2024.08.005
DOI：10.1016/S2213-2600(24)00116-4
DOI：10.1016/S0140-6736(23)00221-0
DOI：10.1200/JCO.22.02524

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

11月09日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

新型KRAS抑制剂，包括泛KRAS抑制剂、与KARS激活及失活状态都可以结合的抑制剂均在进行研发，有望为患者带来新的治疗选择。

11月06日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

KRAS基因突变是第首个在实体瘤中被发现的驱动突变

11月05日

毛玉英

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

值得学习，受益匪浅