【少靶真探营】后线达拉非尼 + 曲美替尼双靶方案再挑战实现PR! 一例BRAF突变晚期全身伴脑转移肺腺癌患者的个体精准化管理分享

非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗策略在精准医疗时代不断革新。BRAF基因突变是NSCLC中重要的驱动基因，突变频率约为2-4%。BRAF基因中最常见的是V600E发生突变，即BRAF基因外显子15的1799位核苷酸T突变为A，其编码的第600个氨基酸残基，从缬氨酸残基（V）变成谷氨酸残基（E），即V600E突变，这种突变占了所有肿瘤BRAF突变病例当中的90%以上，其中NSCLC中BRAF V600E的突变约占BRAF突变的50%^[1,2]。针对BRAF V600E突变的NSCLC，BRAF抑制剂（达拉非尼）联合MEK抑制剂（曲美替尼）的双靶向治疗已成为标准一线治疗方案。然而，在临床实践中，这类患者的治疗仍面临诸多挑战，尤其是在疾病进展后的治疗选择和脑转移的管理方面。

本期“少靶真探营”将分享一例65岁女性诊断为BRAF V600E突变右肺腺癌IV期（肺内、颈部淋巴结、胸膜、骨转移）患者的复杂且曲折的诊疗经过。该患者在多线治疗后出现脑部多发转移，经过个体化的治疗策略，最终通过达拉非尼联合曲美替尼双靶方案双靶向治疗再挑战后实现了PR的显著临床获益。该病例由中国人民解放军联勤保障部队第901医院肿瘤科孙鹏摇医生提供，并邀请中国人民解放军联勤保障部队第901医院吕东来教授进行精彩点评。探讨BRAFV600E突变晚期NSCLC患者的个体化精准治疗策略，以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

吕东来教授：达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案再挑战，峰回路转喜迎患者生存再获益

 
本例患者初诊时即检出BRAF V600E突变，但首选化疗和免疫治疗，而非当前指南推荐的达拉非尼联合曲美替尼双靶方案。这一选择反映了临床实践中面临的现实挑战。2019年末，BRAF-MEK抑制剂达拉非尼联合曲美替尼在中国尚未获批用于NSCLC治疗，直到2022年3月达拉非尼才获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。这提醒我们，在快速发展的精准医疗时代，临床决策不仅需要考虑最新的研究证据，还要权衡药物可及性等现实因素。
 
NSCLC是导致脑转移的最常见恶性肿瘤，有25%-40%的NSCLC患者在病程中会发生脑转移。NSCLC脑转移患者预后差，发生脑转移后，患者症状增多，生活质量下降，自然平均生存时间仅为1-2个月^[3]。因此，脑转移的有效管理成为影响患者预后的关键因素之一。本例患者先后接受了伽马刀和全脑适形放疗，这种序贯放疗策略值得关注。伽马刀治疗针对单个或少数几个转移灶，可以在最大程度保护正常脑组织的同时，给予肿瘤高剂量照射。而全脑适形放疗则可以覆盖潜在的微小转移灶，降低新发脑转移的风险。这种个体化的放疗方案不仅有助于控制局部病灶，还可能延长患者的无进展生存期和总生存期。
 
患者在2022年11月的基因检测显示BRAF野生型，这一结果引发了我们对肿瘤异质性和动态演变的深入思考。肿瘤异质性是指同一肿瘤内存在不同基因型或表型的细胞亚群，这种异质性可能导致治疗反应的差异和耐药的产生^[4]。本例中，尽管检测结果显示为野生型，但患者仍继续接受双靶向治疗并获得临床获益。这一现象提示我们，单次基因检测可能无法完全反映肿瘤的整体情况。肿瘤可能存在空间异质性（不同部位的肿瘤细胞具有不同的基因特征）和时间异质性（肿瘤基因特征随时间变化）。这强调了动态监测在BRAF V600E突变NSCLC患者管理中的重要性，包括定期进行基因检测和影像学评估，以全面了解疾病进展情况和分子特征变化。
 
此外，本例患者最引人注目的治疗策略是在多线治疗后再次接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，并与免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗联合使用。这一创新性的治疗方案不仅体现了临床医生的前瞻性思维和个体化治疗的理念，也为我们提供了宝贵的临床经验。双靶向治疗再挑战的可行性得到了本例患者的临床验证。尽管患者之前使用双靶向治疗后出现耐药，但再次使用仍取得了部分缓解的疗效。这种策略的潜在机制可能包括：肿瘤细胞对药物的依赖性、肿瘤微环境的动态变化、以及克隆演化等。这提示我们，在BRAF V600E突变NSCLC患者的后线治疗中，双靶向治疗再挑战可能是一个值得考虑的选择，特别是在治疗选择有限的情况下。
 
总体而言，本例多发转移BRAF V600E突变晚期NSCLC患者的诊疗过程，展示了精准医疗时代肿瘤治疗的复杂性和个体化特征。在面对复杂的临床情况时，治疗团队根据患者的具体情况、既往治疗反应、以及最新的分子检测结果，制定了富有创新性的治疗方案。这种灵活的治疗策略不仅考虑了现有的临床指南，还根据患者的个体特征做出了调整，最终取得了显著的临床获益。双靶向治疗再挑战联合免疫治疗的成功应用，为临床实践提供了新的思路。这一病例强调了动态监测、多学科协作和治疗策略灵活调整的重要性，同时也凸显了在肿瘤治疗领域不断探索新方法的必要性。未来，我们需要更多的研究来探讨BRAF V600E突变NSCLC患者的最佳治疗序列，以及如何优化双靶向治疗与免疫治疗的联合策略。同时，深入研究耐药机制和克服策略也将是重要的方向。