2024年结直肠癌（CRC）诊疗进展迅速，在ESMO、ASCO、ASCO GI等国际顶级医学盛会中，CRC的相关研究多点开花，百花齐放。为了进一步传递会议亮点与重点学术内容，【肿瘤资讯】与结直肠癌领域专家携手开办《常看“肠”新》学术栏目，畅谈我国CRC临床现状、分享治疗经验、并凝练创新药物等前沿研究进展。本期访谈专家特邀北京大学肿瘤医院邢宝才教授、中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授以及天津市肿瘤医院赵鹏教授。现将访谈内容整理如下，供读者交流。
邢宝才教授专访
教授 主任医师 博士生导师
中华医学会外科分会肝脏学组委员
中国医师协会结直肠肿瘤分会肝转移委员会主委
中国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组副组长
中国医师协会外科分会MDT专委会副主委
中国医促会肝脏外科分会副主委
中国研究型医院协会肿瘤外科委员会副主委
北京抗癌协会肝胆胰肿瘤专委会主委
精准理念为结直肠癌肝转移治疗带来新机遇，规范化诊疗理念造福更多患者
我们正处于一个精准医疗的新时代，结直肠癌肝转移（CRLM）群体迎来诸多令人振奋的机遇。首先，精准医疗的进步为患者提供了更为精确的治疗方案。影像学技术的发展，如核磁共振，能够清晰地识别出直径仅5毫米的肿瘤，而基因检测的普及则让我们在治疗前就能详细了解患者的基因状态。这些先进的诊断工具为我们提供了关于肿瘤病灶的数量、大小、位置以及相关基因突变情况的详细信息，从而为后续的精准治疗奠定了基础。其次，我们认识到CRLM是一个全身性问题，单纯的手术或化疗虽然都能为患者带来生存益处，但只有将药物治疗与手术治疗有机结合，才能使患者获得最大的生存获益。特别是药物治疗的有效率已显著提高，例如三药联合靶向治疗的有效率可达80%左右，这使得原本没有手术机会的患者通过药物治疗获得了手术的可能，进而延长了生存期。此外，局部治疗的定义已经从单纯的手术切除扩展到了包括消融和立体定向放疗等多种方式。上述的种种机遇为CRLM群体带来了更多的生存机会。药物治疗的高有效率、局部治疗的多样化以及药物与局部治疗的结合，使得5年生存率提高到了40%~50%。对于经过最佳治疗的CRLM患者，有15%~20%甚至可以实现临床治愈。
即便如此，结直肠癌肝转移群体仍然面临诸多挑战和困境，其中最大的挑战就是医疗规范化与同质化的问题。临床医生需要及时跟进最新的指南/共识，了解前沿的研究进展，在临床实践中应用更好的治疗理念，为患者带来更大的生存获益。“打铁还需自身硬”，持续提升技能，将每一例患者的治疗落到实处。
结直肠癌肝转移辅助治疗迎来新思路，瑞戈非尼联合方案显著降低复发率
结直肠癌肝转移（CRLM）的治疗中，高复发率是一个严峻的现实。普遍认为，CRLM患者术后的复发率在50%到80%之间，而病灶数量的增加往往预示着更高的复发风险。根据我院2000多例的数据显示，CRLM术后的复发率大约为75%。
今年ESMO公布一项单臂II期研究，旨在评估高危CRLM患者接受瑞戈非尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）以及PD-1单抗的疗效和安全性，研究的主要终点为1年无复发生存（RFS）率。该研究共入组35例患者，CRS评分大于等于2分，且病灶数多发（大于等于2个）的比例高达80%。研究结果显示，一年的RFS率达到67.8%，意味着一年内的复发率降低到了32.2%。相较于此前的回顾性研究，这一结果显得尤为引人注目。
尽管过去的研究，包括术后单独HAIC对比全身系统性治疗，以及HAIC+抗血管生成药物贝伐珠单抗对比全身系统性治疗，结果并不一致，未能明确是否能够通过术后HAIC降低复发率并改善生存。然而，HAIC联合瑞戈非尼和PD-1抑制剂的研究将复发率降低到32.2%，无疑是一个积极的进展，为该类患者的治疗与探索带来了新的思路和启发，但仍需要开展更大规模的III期临床研究进一步验证，为患者提供更优的生存获益。期待这些研究能够带来积极的结果，为CRLM的治疗提供新的策略和希望。
周爱萍教授专访
中国医学科学院肿瘤医院& 国家癌症中心
中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌/胃癌专委会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌/肾癌专委会副主委
中国老年学和老年医学学会肿瘤分会副干事长
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主委
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
中华医学会胰腺癌专委会委员、抗癌协会胃癌专委会委员
中国老年学会肿瘤学分会副秘书长
《CSCO结直肠癌诊治指南》的执笔专家，《CSCO胃癌诊治指南》的核心专家
组成员《CSCO尿路上皮癌诊治指南》的副组长
《中华肝胆外科杂志》、《中华临床医师杂志》、《中国继续教育杂志》、《肝癌电子杂志》编委
作为主要研究者主持了多项新药的临床研究，主持和承担多项国家自然科学基金，国家重大新药创制等多项国家级项目
MSS型CRC免疫治疗亟需突破，精准筛选势在必行
免疫治疗在CRC，尤其是晚期疾病中，已经成为一种变革性的治疗手段。目前，MSI-H患者从免疫治疗中获益最为显著，局部晚期疾病中术前新辅助治疗使用免疫检查点抑制剂，例如双免疗法，能够实现高达80%以上的病理完全缓解（pCR）率。然而，对于占晚期CRC绝大多数的MSS患者，免疫治疗的疗效仍然有限。
MSS 型肠癌几乎无法从单药免疫治疗中获益，近年来免疫联合治疗探索不断，但依然面临巨大的挑战。多个III期研究结果显示，MSS晚期转移性CRC的免疫治疗表现不尽人意。IMblaze370研究探索了阿替利珠单抗联合考比替尼对比瑞戈非尼的疗效，结果显示中位总生存（OS）8.87个月 vs. 8.51个月，OS风险比（HR）为1.00（P=0.99），未达到统计学差异。LEAP-017研究目前已全文发表，备受关注。研究方案为仑伐替尼+帕博利珠单抗对比瑞戈非尼或TAS-102，未达到主要终点OS，OS为9.8个月，标准治疗（SOC）组为9.3个月，P=0.0379，未达到预设的显著性。KEYFORM-007研究采用的帕博利珠单抗+LAG-3 双免方案同样宣告失败。这一结果令人遗憾，提示我们对于MSS晚期转移性CRC的免疫治疗策略仍需进一步探索和优化。
LEAP-017研究的详细分析为我们提供了一些后续研究方向。尽管总体OS未达到主要终点，亚组分析却显示亚洲人群和非肝转移患者的OS HR分别为0.66和0.65，表明死亡风险分别降低了34%和35%。这一发现与既往多数的II期单臂研究结果类似。这也提示我们，在设计免疫治疗方案时，需要考虑精准医学和优势人群选择的重要性。
尽管如此，对于mCRC后线治疗，现有的TKI单药治疗，如瑞戈非尼和呋喹替尼，仍然是标准选择。同时，我们也需要探索新的治疗模式或手段，例如在后线治疗中联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成靶向药物以及免疫调节剂，如西达本胺，以期获得更好的疗效。这些探索可能为CRC的免疫治疗带来新的突破，尤其是在精准选择和新治疗策略的结合上。
大规模中国循证唱响国际，瑞戈非尼联合免疫突破标准
瑞戈非尼作为国内晚期CRC的标准化后线治疗，其疗效已得到广泛认可。然而，医学研究者们一直在积极探索如何进一步提升治疗效果。REGONIVO研究激发了我们对中国人群使用瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂的潜在价值进行深入研究的动力。为此，我们联合江苏省肿瘤医院等10家医院，开展了一项大规模的真实世界对照研究。
该研究共入组537例接受含瑞戈非尼方案作为三线及以上治疗的患者，其中376例患者接受瑞戈非尼单药治疗，161例患者接受瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂。从生存结果来看，瑞戈非尼联合ICI治疗组相比瑞戈非尼单药治疗组中位OS显著延长了3.5个月（13.5 个月 vs 10.0 个月，P=0.001），这一发现提示瑞戈非尼联合免疫后线治疗对比标准治疗可进一步改善mCRC患者OS。进一步的多变量分析发现，一般状况较好、能耐受较高剂量瑞戈非尼治疗的患者，展现出更长的OS趋势，这与临床实践的观察一致。该研究还进行了亚组分析，结果发现，在年龄 <70 岁、ECOG 0~1 分、BMI≥22、肝转移、肺转移、KRAS 突变或未接受过抗血管生成治疗的亚组患者中，瑞戈非尼联合免疫治疗组都观察到更长的OS，表明了瑞戈非尼联合免疫治疗在这些患者人群中的潜在生存优势。在安全性方面，尽管联合治疗组的整体不良事件（AE）发生率高于单药治疗组（87.9% vs. 66.3%，P<0.05），但两组3/4级AE的发生率相似（15.2% vs. 13.7%，P=0.685）。这可能与联合方案中瑞戈非尼的用药剂量降低有一定的关系。
总的来说，靶免联合治疗存在地域性疗效差异，需未来的研究需深入分析分子标志物和免疫微环境，精准识别最有可能受益的患者，以筛选出真正适合这种治疗方案的患者群体，瑞戈非尼具有改善免疫微环境的靶点如CSF1-R、TIE-2等，联合免疫还存在很多潜力有待挖掘。
赵鹏教授专访
天津医科大学肿瘤医院 结直肠肿瘤科 主任医师 医学博士
中国医疗保健国际交流促进会胃肠外科分会常委
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟专家委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专委会委员
中国医师协会外科医师分会结直肠专委会委员
天津市医学会外科学分会结直肠外科学组委员
天津市肿瘤微创外科专委会委员
天津市抗癌协会肿瘤加速康复外科专委会第一届委员会常委
天津市抗癌协会肿瘤营养支持学组委员天津市抗癌协会老年肿瘤分会常委
瑞戈非尼有望覆盖CRC治疗全程，持续优化结直肠癌治疗格局
在局部晚期CRC的治疗领域，传统的放疗加化疗模式正逐渐向更为精准的治疗策略转变。今年ESMO GI大会中公布的REGINA研究重磅入选大会LBA引起CRC领域广泛关注。REGINA研究将REGONIVO模式从后线提前至直肠癌新辅助治疗，并联合短程放射治疗，针对II~III期的直肠癌开展的一项单臂II期临床研究，探索了将冷肿瘤转化为热肿瘤的新途径。研究结果显示，PMMR/MSS患者中，该方案的完全缓解率（CR）高达45.8%，为保器官、保功能以及低位直肠癌的保肛手术创造了有利条件。瑞戈非尼作为小分子抗血管生成药物，与放疗的结合改善了肿瘤免疫微环境，为PD-1免疫治疗提供了更好的疗效基础。这种联合治疗策略在直肠癌中的应用，不仅提高了治疗效果，还为患者的生活质量带来了显著改善。
此外，REGINA研究也为CRLM患者提供了新的治疗思路，通过局部治疗（如HAIC）或化疗和抗血管治疗，改善肿瘤微环境后再使用PD-1，可能为CRLM的治疗带来突破。这种综合治疗策略的探索，为我们提供了一种全新的治疗模式，有望在未来的临床实践中发挥重要作用。
后线治疗序贯优化探索不断，“瑞呋序贯”助力mCRC患者更长生存
目前晚期CRC三线治疗选择丰富，药物的序贯优化也可为患者带来更多获益。FRESCO-2研究证实，瑞戈非尼进展后使用呋喹替尼治疗可为患者带来良好生存获益，基于该研究，今年呋喹替尼已在欧盟和英国获批四线适应症，用于治疗既往一、二线现有标准治疗，以及瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶治疗后疾病进展或不耐受的成人转移性结直肠癌患者。真实世界数据也支持“先瑞戈后呋喹”的理念。来自北京大学肿瘤医院双向观察性队列研究显示瑞戈非尼序贯呋喹替尼较反之中位OS延长了9.7个月。浙江省人民医院数据再证瑞戈非尼序贯呋喹替尼更多获益，较反之中位OS延长了6.7个月。越来越多的循证支持序贯治疗能为肠癌患者后线治疗带来更好的生存获益，这是临床实践中的一个重要考量因素。
总的来说，局部晚期CRC的治疗正逐渐从单一模式转向多元化、个体化的精准治疗。免疫治疗、靶向治疗、放疗和抗血管生成治疗的结合，为患者提供了更多的治疗选择。随着研究的深入，我们对肿瘤微环境的理解和治疗策略的优化，将为患者带来更多的生存希望和生活质量的改善。未来的研究需要继续探索这些治疗策略的最佳组合和应用时机以及治疗顺序的优化，以实现对每位患者的最佳治疗。瑞戈非尼凭借多靶点改善免疫微环境的优势，有望为CRC全程管理优化提供更多的循证，未来可期。
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