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既往研究表明体重过重可能影响多种癌症的进展，但体重指数（BMI）对胆道癌（BTC）患者预后的影响尚不明确。本研究利用包含360例晚期BTC患者的单中心队列和8324例患者的全国住院患者数据库，探讨了BMI与接受吉西他滨为基础化疗的晚期BTC患者的总生存期（OS）之间的关系。结果显示，BMI与晚期BTC患者的OS无显著相关性。该研究提示，BMI可能不是晚期BTC患者预后的独立影响因素，未来需要纳入更详细的身体成分指标开展进一步研究，以深入探讨肥胖对BTC的预后作用[1]。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
研究背景
肥胖与多种癌症的发生发展密切相关。脂肪过度积累可能通过胰岛素抵抗和PI3K-AKT-MTOR、MAPK等信号通路促进肿瘤进展。体重指数（BMI）常作为衡量成人肥胖程度的指标，与多种癌症患者的手术并发症、术后复发和总生存期相关。
已有研究表明，超重会增加胆道癌（BTC）的发病风险。Meta分析显示，BMI每增加5 kg/m²，肝外胆管癌和胆囊癌的风险分别增加7%和9%。然而，关于肥胖如何影响BTC患者预后的研究仍然有限。
BTC包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌等，具有异质性。因此，需要大样本量研究来评估其预后因素。鉴于肥胖对多种癌症患者的临床结局存在负面影响，本研究假设BMI可能与晚期BTC患者的生存期相关。为验证这一假设，本研究利用晚期BTC患者的临床队列和日本全国住院患者数据库（DPC数据库），探讨BMI与不可切除或复发性BTC患者生存期的关系。
研究方法
本回顾性队列研究旨在探讨BMI与接受吉西他滨为基础化疗的晚期BTC患者生存结局的关系。研究采用东京大学医院临床队列（UT队列）和日本全国住院患者数据库（DPC队列）数据，主要终点为总生存期（OS）。
UT队列纳入2008年1月1日至2021年10月31日期间接受吉西他滨为基础化疗的晚期BTC患者，随访至2022年9月30日。DPC队列纳入2010年7月1日至2019年3月31日期间主要诊断为BTC且接受吉西他滨为基础化疗的患者，随访至2019年3月31日（图1）。BMI计算为体重（kg）除以身高(m)的平方，并分为< 18.5 kg/m²（体重过轻）、18.5–24.9 kg/m²（正常）和≥ 25.0 kg/m²（超重）。
采用Cox比例风险回归模型分析BMI与OS的关系，并调整潜在混杂因素。UT队列还评估了无进展生存期（PFS）和BTC特异性生存期。
研究结果
本研究共纳入来自两组队列的晚期BTC患者，其中UT队列为单中心队列，包含360例接受吉西他滨为基础化疗的患者；DPC队列为基于人群的多中心队列，包含8324例患者。表1和表2分别总结了UT队列和DPC队列中患者的临床特征，并按BMI进行了分层。结果显示，在这两个队列中，BMI均与性别、糖尿病和原发肿瘤部位显著相关。此外，肌肉减少症患者更倾向于表现为低BMI。
在UT队列中，中位随访时间为12.5个月，期间325例患者（90%）死亡。DPC队列的中位随访时间为7.5个月，期间3699例患者（44%）死亡。
表1.接受吉西他滨为基础化疗的晚期BTC患者的临床特征（UT队列）
表2.接受吉西他滨为基础化疗的晚期BTC患者的临床特征（DPC队列）
主要分析结果显示，BMI与晚期BTC患者的OS并没有显著关系。无论是体重过轻（BMI<18.5 kg/m²）还是超重（BMI≥25.0 kg/m²），与体重正常的患者（BMI18.5–24.9 kg/m²）相比，生存期都没有明显差异（表3）。在UT队列中，体重过轻和超重患者的OS校正风险比（HR）分别为1.06和1.01，差异无统计学意义。不同BMI类别的患者中位OS时间也比较接近，分别为11.4个月、12.6个月和11.9个月（图2）。
表3.接受吉西他滨为基础化疗的晚期BTC患者BMI与OS的关系
在DPC队列中也得到了类似的结果，体重过轻和超重患者的OS校正HR分别为1.07和1.05（P>0.05）。不同BMI类别的患者中位OS时间分别为14.5个月、15.5个月和14.6个月。此外，我们还使用限制性三次样条曲线分析了BMI与OS之间的关系，结果也没有发现存在非线性剂量反应关系。这些结果表明，BMI或许并不能作为预测晚期BTC患者生存期的独立因素。
为了更全面地探究BMI与预后的关系，我们进行了一系列补充分析。首先，我们发现BMI与疾病的PFS无关，无论BMI是否呈线性或非线性趋势。其次，我们尝试根据癌症状态（局部晚期、转移性、复发性）、肌肉减少症的有无以及诊断年份对患者进行分层分析，结果均未发现BMI对生存期有显著影响（表4）。
在按原发肿瘤部位分层后，我们观察到BMI与OS之间的关联存在一定的异质性，提示BMI对不同部位BTC患者的预后影响可能存在差异。然而，这种差异的程度较小，临床意义尚不明确。总的来说，这些补充分析的结果进一步支持了我们的主要结论，即BMI对晚期BTC患者的预后影响有限。
表4.接受吉西他滨为基础化疗的晚期BTC患者BMI与OS的关系（按癌症状态分层）
讨论
本回顾性队列研究表明，晚期BTC患者的BMI与生存期之间没有显著关联，即使调整了潜在的混杂因素，包括癌症状态和肌肉减少症，结果依然如此。这一结论在日本全国范围内的大规模真实世界数据中得到了验证。
尽管既往研究提示肥胖可能促进肿瘤进展，但本研究并未发现BMI对晚期BTC患者的预后有显著影响。这可能是因为BMI作为一种评估肥胖的指标存在局限性，它无法区分脂肪、肌肉和骨骼的重量，也无法反映脂肪的分布情况。未来研究可以考虑使用更精细的身体成分指标，例如内脏脂肪和皮下脂肪的面积，以及骨骼肌质量等，以更准确地评估肥胖对BTC患者预后的影响。
此外，胆道肿瘤的分子亚型和潜在的基因突变也可能影响BMI与生存期之间的关系。例如，FTO基因的表达可能与BTC患者对吉西他滨的耐药性有关。未来可以结合分子病理流行病学方法，进一步探索肥胖相关信号通路在BTC进展中的作用机制。
本研究的优势在于样本量较大，并使用了全国范围内的真实世界数据进行验证，从而提高了研究结果的可靠性和普适性。然而，本研究也存在一些局限性，例如无法完全排除未测量混杂因素的影响，以及研究人群主要为日本人，可能限制了研究结果在其他种族中的推广。
综上所述，本研究表明BMI可能不是晚期BTC患者预后的独立预测因素。未来需要开展更多研究，以深入探讨肥胖对BTC患者预后的影响，并进一步阐明其潜在的生物学机制。
1. Takaoka, S., et al. Body mass index and survival among patients with advanced biliary tract cancer: a single-institutional study with nationwide data-based validation. J Gastroenterol 59, 732–743 (2024).
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有效期至:2025/3/31
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