在早期及局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，新辅助治疗有望通过对肿瘤降期从而降低手术难度、缩小切除范围，甚至使初始无法切除的NSCLC患者转化为可手术。此前，新辅助免疫治疗已经取得了丰硕的探索成果，并逐步在驱动基因阴性的NSCLC患者中建立了标准围术期治疗模式，而新辅助靶向治疗的应用仍然需要积累更多循证医学证据。不久前，上海市胸科医院李子明教授团队在TRANSLATIONAL LUNG CANCER RESEARCH发文[1]，博士生陆丽为该报告第一作者，报告了一例IIIA期ALK阳性NSCLC患者，通过洛拉替尼新辅助治疗成功达到完全病理缓解（pCR），提示了第三代ALK-TKI洛拉替尼在新辅助治疗中的应用潜力。
病例介绍
病例分享：
肺癌的内科治疗，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等
共参与发表SCI论文2篇，中文核心期刊1篇
病例背景
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，根据GLOBOCAN于2022年发布的报告，全球肺癌发病约250万例，占所有癌症的12.4%，死亡约180万例，占所有癌症相关死亡的18.7%。在大多数国家，肺癌的5年生存率往往低于20%[2]。
NSCLC是肺癌中最常见的类型，占比约为85%，手术是早期NSCLC的主要治疗手段，然而，部分患者由于就诊较晚可能已经失去最佳手术机会。新辅助治疗作为一种根治性手术前的系统治疗手段，有助于为肿瘤降期，提高局晚期患者的5年无复发生存率。对比术后辅助治疗，术前新辅助治疗患者耐受性好，可以更好地杀伤微小转移病灶，而且有助于提高R0切除率，减少手术范围。近年来，随着靶向治疗的发展，新辅助靶向治疗在驱动基因阳性患者中的应用前景开始受到更多关注。
ALK-TKI是ALK阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗用药，不过目前尚未获批适用于新辅助治疗。洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，在临床研究中显示出更好的疗效，更强的血-脑屏障通透性和更好的颅内安全性，还可以有效治疗一代、二代ALK-TKI治疗中发生的耐药突变。然而，此前关于洛拉替尼应用于新辅助治疗的报告有限，本次病例报告中，报告了一例ALK重排阳性的IIIA期肺腺癌患者，该患者经洛拉替尼新辅助治疗后成功达到完全病理缓解（pCR）。
基本信息
患者男，35岁，吸烟史15年（1包/日），无遗传史或家族史。
诊断经过
2023-02-15 常规体检中胸部CT示左肺下叶软组织影，大小4.6×2.8cm，伴有远端阻塞性改变；
PET-CT示左肺下叶软组织密度团块影，可见纵膈胸膜牵拉，边界欠清，最大截面大小4.94×3.47cm，FDG代谢增高，SUVmax=13.8；左肺门、纵隔淋巴结肿大，18-FDG摄取量高，提示恶性病变和淋巴结转移可能，无远处转移迹象。
左肺肿块支气管内超声引导下活检，病理显示腺癌，免疫组化提示ALK阳性；
NGS检测提示EML4-ALK基因融合。
临床诊断：肺腺癌 cT2bN2M0，IIIA（AJCC 8th），伴有左肺门和纵隔淋巴结转移。
治疗经过
经MDT讨论，考虑该肿瘤潜在可切除，拟行新辅助治疗后切除。
2023-03-07至2023-06-28，行洛拉替尼（100mg qd）新辅助治疗，期间患者未报告任何对洛拉替尼的不良反应。
2023-04-06 洛拉替尼治疗4周后复查CT示：左肺下叶病变显著缩小至2.8×1.5cm
2023-05-29洛拉替尼治疗12周后复查CT示：左肺下叶病变显著缩小至1.8×1.0cm
疗效评估：PR。
2023-07-13，新辅助治疗结束后，患者接受视频辅助胸腔镜（VATS）下左下肺叶切除术、纵隔淋巴结清扫（MLD）及纵隔囊肿切除术。
术后病理检测提示，所有肿瘤原发灶和所有切除的淋巴结（包括5、6、7、9、10和11站淋巴结）中均未发现肿瘤细胞，达到pCR。
术后，患者继续接受洛拉替尼（100mg qd）辅助治疗，持续随访10个月，仍然保持无病生存状态。无病生存期（DFS）10月+。考虑继续进行辅助治疗约3年。
2023-08，洛拉替尼累计治疗约6月后，患者报告3级体重增加，3级高脂血症，经依折麦布（10mg daily）和非诺贝特（200mg daily）干预后降低至2级；窦性心动过速，使用美托洛尔（47.5mg，daily）治疗后恢复正常。患者后持续接受洛拉替尼治疗，医嘱注意饮食控制并增加体力活动。
病例结论
这是一例接受洛拉替尼新辅助治疗后成功实现pCR的IIIA期ALK阳性NSCLC患者病例报告。本病例强调了洛拉替尼作为可切除ALK阳性NSCLC的新辅助治疗的可行性，未来，将进一步探索新辅助靶向治疗在局晚期NSCLC患者中的可行性。
专家点评
上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任
上海市医师协会肿瘤科医师分会委员兼秘书
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人
上海市浦江人才、上海市人才发展基金
III期NSCLC具有高度的临床和病理异质性，在诊疗方案的选择方面具有复杂性，多学科共同参与和制订临床诊疗方案是必不可少的。其中，一部分初始无法手术的患者，仍然有望通过新辅助治疗转化手术机会，从而通过根治性切除获得更好的预后。目前，新辅助免疫治疗已经成为了驱动基因阴性患者的标准新辅助治疗模式，CheckMate-816研究提示了新辅助免疫联合化疗为该类患者带来的病理缓解及无事件生存（EFS）改善[3]。然而，驱动基因阳性患者（如EGFR突变、ALK融合）的新辅助靶向治疗目前仍然处于探索阶段。
具体于ALK融合阳性患者，此前一些小样本研究探索了新辅助靶向治疗的可行性。2023年WCLC大会报告的NAUTIKA1研究ALK+队列中[4]，9例接受二代ALK-TKI新辅助治疗的患者，6例成功达到主要病理缓解（MPR），其中3例达到pCR。
2024年WCLC大会中报告了前瞻性、单臂II期LORIN研究的中期报告[5]。该研究评估了洛拉替尼在潜在可切除和不可切除的ALK阳性III期NSCLC患者中的应用潜力。研究中患者接受3周期的洛拉替尼新辅助治疗，随后接受手术或根治性放化疗，术后持续接受最多2年的洛拉替尼辅助治疗，并评估pCR、PFS、MPR与总生存期（OS）。研究I期队列总计纳入了13例患者，其中包括7例不可切除患者，IIIB期患者8例，所有患者的N分期分别为N1=1例，N2=7例，N3=5例。
结果显示，截止2024年1月，中位随访344天，10例患者达到了影像学缓解，未出现疾病进展，11例患者成功接受了根治性手术，MPR率达到76.9%，pCR率达到23.1%，8例患者成功达到淋巴结降期，其中6例患者降期至N0。7例初始不可切除的患者中，5例成功转化手术，不过其中1例术后诊断为N3的患者未视作成功转化；11例患者中9例符合无需辅助治疗的标准，且在随访期间仅1例出现复发。中位无治疗时间约为208天。
其他方面，30.8%的患者报告了3级或以上的高胆固醇血症/高甘油三酯血症，其中38.5%的患者需要暂时减少剂量或暂停治疗。这项研究提示了洛拉替尼在III期NSCLC患者的新辅助治疗中可行且可管理，对于初始不可切除的患者拥有较高的手术转化率。
洛拉替尼作为独特的第三代ALK-TKI，具有强力的颅脑屏障透过性，在晚期治疗中可以发挥出色疗效。而在本次报告的病例及LORIN研究中，洛拉替尼也显示了其强大的缩瘤能力带来的降期/转化效果，显示了在ALK阳性NSCLC患者新辅助治疗中的应用潜力。上述报道提示值得进一步在临床研究中探索洛拉替尼新辅助治疗的应用前景，积累更多关键循证医学证据。同时，也应该进一步探索新辅助靶向治疗的获益优势人群，并进一步探索最佳治疗周期、治疗持续时间等细节问题，为患者带来更好的预后。
[1] Lu L, Cao Z, Wang A, et al. Pathological complete response to neoadjuvant lorlatinib in a patient with stage IIIA ALK-positive non-small cell lung cancer: a case report[J]. Translational Lung Cancer Research, 2024, 13(7): 1742.
[2] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2024;74:229-63.
[3] Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2022;386:1973-85.
[4] Lee JM, Toloza EM, Pass HI, et al. P2.01-06. NAUTIKA1 Study: Preliminary Efficacy and Safety Data with Neoadjuvant Alectinib in Patients with Stage IB-III ALK+ NSCLC. 2023 WCLC.
[5] Chao Zhang, et al. Interim Analysis of a Phase 2 Prospective Trial of Induction Lorlatinib in Locally Advanced ALK Positive NSCLC (LORIN). 2024 WCLC.
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