【少靶真探营】达拉非尼 + 曲美替尼四线治疗逆转BRAF V600E 突变晚期多发转移肺腺癌预后颓势，PFS 超 13.5 个月

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，约占所有肺癌病例的85%。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展和精准医疗理念的深入，NSCLC的诊疗策略发生了革命性的变革。基因突变检测和靶向治疗的广泛应用不仅显著改善了患者的预后，也为临床实践带来了新的挑战和机遇。

在NSCLC的众多驱动基因中，BRAF突变虽然相对罕见，但其临床意义不容忽视。BRAF突变在NSCLC中的发生率约为1.5%-5.5%，其中BRAF V600突变约占30%-50%^[1]。BRAF V600E突变导致BRAF蛋白持续激活，进而激活下游MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。针对这一特定突变类型，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的"双靶"治疗方案应运而生，为BRAF V600E突变NSCLC患者带来了新的希望。本期“少靶真探营”将分享一例“双靶”方案作为四线治疗方案为69岁BRAF V600E突变IVB期多发转移肺腺癌患者带来了长达15个月PFS的治疗经过。该病例由青岛大学附属医院肿瘤科张传涛医生提供，并邀请青岛大学附属医院肿瘤科侯和磊教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

侯和磊教授：达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案疗效确切，应作为BRAF V600E突变肺腺癌患者的一线首选治疗

 
本例患者为69岁，无吸烟史，病理类型为腺癌。这些特征与既往研究报道的BRAF V600E突变NSCLC患者特征高度一致。既往研究表明，BRAF V600突变型NSCLC患者多表现为肺腺癌（96.2%），且多发生于女性。此外，BRAF V600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见^[2]。这提示我们，对于具有这些特征的NSCLC患者，应当考虑进行BRAF突变检测。
 
值得注意的是，尽管患者PD-L1表达水平高（>50%），但免疫治疗的效果并不理想，PFS仅为4.3个月。这一现象与既往研究结果相符。我国开展的一项多中心回顾性研究发现，BRAF V600突变组患者经免疫治疗后的中位总生存期（OS）显著低于非V600突变组，且差异有统计学意义（5个月 vs 14个月，P=0.017）^[3]。这些数据提示，对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，免疫治疗可能并非最佳选择。
 
BRAF V600E突变导致BRAF蛋白持续激活，进而激活下游MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。达拉非尼作为BRAF抑制剂，可以特异性抑制BRAF V600E突变蛋白的活性；而曲美替尼作为MEK抑制剂，可以进一步阻断下游信号通路的激活。两药联用可以双重阻断MAPK信号通路，实现协同抗肿瘤效应，同时减少单药治疗可能导致的耐药性。患者开始接受达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗后，不仅耐受性良好，未出现明显不良反应，而且获得了持续13.5个月以上的PFS。
 
此外，针对本例患者在接受双靶向治疗14个月后出现寡进展，这一现象值得我们关注。“寡进展”是近年来肿瘤领域提出的一个新兴概念，是指介于局部转移和广泛转移之间的一种状态^[4]。针对寡进展的积极治疗能够显著延缓广泛转移的进程和改善患者的预后，甚至有望达到“治愈”。对于寡进展患者，局部治疗联合原方案维持治疗已成为一种新的治疗策略^[5]。随着 PET/CT、MRI 医学影像技术的快速发展以及临床研究的不断深入探索，越来越多的患者被更加精确地诊断为寡进展状态，并接受了更加积极的个体化联合治疗，实现了临床治愈和长期生存。本例患者采用放疗联合原双靶方案维持治疗的策略，成功控制了疾病进展，这为BRAF V600E突变NSCLC患者的寡进展管理提供了新的思路。
 
本例患者的诊疗过程为我们提供了以下几点重要启示：首先，精准诊断在NSCLC治疗中的重要性不言而喻。全面的基因检测不仅有助于明确诊断，更为后续的精准治疗奠定基础。本例患者的BRAF V600E突变为靶向治疗提供了明确的分子靶点，最终使患者从达拉非尼+曲美替尼双靶向治疗中获益。其次，本例患者的治疗经过凸显了靶向治疗在特定患者群体中的优越性。尽管患者此前接受了多线治疗，但BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶向治疗仍然取得了显著效果。这再次证实了精准医疗在NSCLC治疗中的重要地位。第三，本例患者的经历提醒我们，治疗策略的制定需要个体化。虽然患者PD-L1表达水平高，但免疫治疗的效果并不理想。这提示我们在选择治疗方案时，需要综合考虑患者的基因突变类型、PD-L1表达水平等多个因素，而不能仅依赖单一指标。最后，持续监测和及时调整治疗策略的重要性不容忽视。患者在接受双靶向治疗14个月后出现寡进展，通过局部放疗联合原方案维持治疗，成功控制了疾病进展。这种灵活的治疗策略值得在临床实践中推广。
 
此外，本例患者的经历也提示我们，对于罕见基因突变的NSCLC患者，参与临床试验可能是一个良好的选择。通过参与临床试验，患者不仅有机会获得最新的治疗方案，还为相关领域的研究做出了贡献。鉴于达拉非尼联合曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）治疗 BRAF V600 突变转移性 NSCLC 的适应症已进入新版国家医保药品目录，治疗费用大幅降低，药物可及性、可负担性极大提高，相信未来将有众多患者从中获益!