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【少靶真探营】达拉非尼 + 曲美替尼四线治疗逆转BRAF V600E 突变晚期多发转移肺腺癌预后颓势，PFS 超 13.5 个月

10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，约占所有肺癌病例的85%。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展和精准医疗理念的深入，NSCLC的诊疗策略发生了革命性的变革。基因突变检测和靶向治疗的广泛应用不仅显著改善了患者的预后，也为临床实践带来了新的挑战和机遇。

在NSCLC的众多驱动基因中，BRAF突变虽然相对罕见，但其临床意义不容忽视。BRAF突变在NSCLC中的发生率约为1.5%-5.5%，其中BRAF V600突变约占30%-50%^[1]。BRAF V600E突变导致BRAF蛋白持续激活，进而激活下游MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。针对这一特定突变类型，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的"双靶"治疗方案应运而生，为BRAF V600E突变NSCLC患者带来了新的希望。本期“少靶真探营”将分享一例“双靶”方案作为四线治疗方案为69岁BRAF V600E突变IVB期多发转移肺腺癌患者带来了长达15个月PFS的治疗经过。该病例由青岛大学附属医院肿瘤科张传涛医生提供，并邀请青岛大学附属医院肿瘤科侯和磊教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

侯和磊

肿瘤学博士，副主任医师，硕士研究生导师

青岛大学附属医院
齐鲁卫生与健康杰出青年人才
山东省医学会精准医学分会副主委
青岛市抗癌协会肿瘤精准医学专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员
第一及通讯作者发表SCI论文20余篇，参编著作3部；主持国家自然科学基金、山东省重点研发计划项目等5项课题；获山东省医学科技奖二等奖1项（第二位）、青岛市科技进步二等奖1项（第三位）。

张传涛

副主任医师

青岛大学附属医院肿瘤内科
中国抗癌协会肿瘤微环境委员会青委会常委
中国抗癌协会肿瘤青岛分会肿瘤精准专委会常委
全国临床肿瘤学会（CSCO）会员
中国抗癌协会会员
科研业绩：发表论文20余篇，其中SCI论文16篇，参与获得中国抗癌协会科技进步二等奖(2020年)1项

病例简介

基本情况

基本信息：患者69岁。

病史摘要：患者 “间断咳嗽、咳痰1周”于2019年10月28日首次就诊于青岛大学附属医院肿瘤科。

既往史：无。

个人史：否认吸烟、饮酒史。否认家族肿瘤史。

影像学检查：

2019年11月28日行胸及全腹增强CT示：右肺上叶后段占位，考虑肺Ca并右肺癌性淋巴管炎、右肺多发转移、右肺门及纵隔多发淋巴结转移可能性大；右侧胸腔积液，心包少量积液；双侧肾上腺增粗伴小结节，不除外转移；左肺上叶多发小结节；双肺间隔旁肺气肿、肺大泡。

2019年10月29日行支气管镜，病理示：纵膈淋巴结穿刺取活检，血块中见破碎异性细胞巢，结合免疫组化结果，考虑腺癌。免疫组化PD-L1表达>50%。

2019年11月3日行组织基因检测结果示：BRAF V600E突变；EGFR/ALK/ROS1野生型；TMB 2.21Mut/Mb。

临床诊断：1. 右肺恶性肿瘤（腺癌，IV B期，PD-L1>50%，BRAF突变，EGFR/ALK/ROS1阴性）；2. 纵隔淋巴结继发恶性肿瘤；3. 肺门淋巴结继发恶性肿瘤；4. 肾上腺继发性恶性肿瘤；5. 骶骨继发恶性肿瘤；6. 胸腔积液。

治疗过程

一线治疗，化疗，PFS为7.5个月。
基于2019年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南，患者自愿入组随机、双盲GEMSTONE 302临床试验。2019年12月6日至2020年2月7日CS1001/安慰剂1200mg +培美曲塞 500mg/m~2 d1 +卡铂AUC=5，3w/cycle 诱导治疗4个周期；2020年2月28日至2020年6月12日给予CS1001/安慰剂1200mg+培美曲塞 500mg/m~2 d1 维持治疗5个周期。2020年7月2日一线维持治疗结束影像学资料如下，最佳疗效评价：PR（图1）。

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图1. 一线维持治疗接受后CT检查结果

二线治疗：免疫治疗，PFS为4.3个月。
揭盲后联合药物为安慰剂。于2020年7月16日至2020年10月27日，予以CS1001（CS1001为目前上市的舒格利单抗）交叉治疗，治疗5个周期，最佳疗效评估为SD（见图2& 3）。

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图2. 二线免疫治疗后胸部CT检查结果

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图3. 二线免疫治疗后骶尾部CT检查结果

三线治疗，化疗联合抗血管生成靶向药物，PFS为13.5个月。
于2020年12月1日至2022年1月22日行白蛋白紫杉醇400mg+顺铂60mg d1-2+贝伐珠单抗500mg，q3w共计 5个周期，白蛋白紫杉醇400mg，q3w 1周期后给予贝伐珠单抗500mg维持治疗。最佳疗效评价为疾病稳定（SD，见图4）。

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图4. 三线治疗后CT检查结果

四线治疗，达拉非尼+曲美替尼”双靶治疗，PFS 13.5+个月。
2022 年 1月 22 日开始口服达拉非尼 150mg bid 联合曲美替尼 2mg qd 分子靶向治疗。治疗后，患者未出现发热，无恶心、呕吐等不良反应。2022年10月10 日疗效评估为SD（见图 5）。

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图5. 双靶方案治疗后CT检查结果

2023 年 3月 1 日，用药约 14 个月时，胸部CT复查发现右肺新发病灶，较前增大，考虑为寡进展。曾建议介入科给予消融或放疗治疗，但患者拒绝采纳。后经沟通后，2024.3-2024.4接受了针对寡进展病灶的放疗治疗（65Gy/26f），治疗后病灶缩小。同时继续予以患者D+T双靶方案联合治疗。截止2024年10月28日患者病灶目前未出现再进展。

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图6. 双靶方案治疗后的影像学改变

专家点评

侯和磊教授：达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案疗效确切，应作为BRAF V600E突变肺腺癌患者的一线首选治疗

本例患者为69岁，无吸烟史，病理类型为腺癌。这些特征与既往研究报道的BRAF V600E突变NSCLC患者特征高度一致。既往研究表明，BRAF V600突变型NSCLC患者多表现为肺腺癌（96.2%），且多发生于女性。此外，BRAF V600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见^[2]。这提示我们，对于具有这些特征的NSCLC患者，应当考虑进行BRAF突变检测。

值得注意的是，尽管患者PD-L1表达水平高（>50%），但免疫治疗的效果并不理想，PFS仅为4.3个月。这一现象与既往研究结果相符。我国开展的一项多中心回顾性研究发现，BRAF V600突变组患者经免疫治疗后的中位总生存期（OS）显著低于非V600突变组，且差异有统计学意义（5个月 vs 14个月，P=0.017）^[3]。这些数据提示，对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，免疫治疗可能并非最佳选择。

BRAF V600E突变导致BRAF蛋白持续激活，进而激活下游MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。达拉非尼作为BRAF抑制剂，可以特异性抑制BRAF V600E突变蛋白的活性；而曲美替尼作为MEK抑制剂，可以进一步阻断下游信号通路的激活。两药联用可以双重阻断MAPK信号通路，实现协同抗肿瘤效应，同时减少单药治疗可能导致的耐药性。患者开始接受达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗后，不仅耐受性良好，未出现明显不良反应，而且获得了持续13.5个月以上的PFS。

此外，针对本例患者在接受双靶向治疗14个月后出现寡进展，这一现象值得我们关注。“寡进展”是近年来肿瘤领域提出的一个新兴概念，是指介于局部转移和广泛转移之间的一种状态^[4]。针对寡进展的积极治疗能够显著延缓广泛转移的进程和改善患者的预后，甚至有望达到“治愈”。对于寡进展患者，局部治疗联合原方案维持治疗已成为一种新的治疗策略^[5]。随着 PET/CT、MRI 医学影像技术的快速发展以及临床研究的不断深入探索，越来越多的患者被更加精确地诊断为寡进展状态，并接受了更加积极的个体化联合治疗，实现了临床治愈和长期生存。本例患者采用放疗联合原双靶方案维持治疗的策略，成功控制了疾病进展，这为BRAF V600E突变NSCLC患者的寡进展管理提供了新的思路。

本例患者的诊疗过程为我们提供了以下几点重要启示：首先，精准诊断在NSCLC治疗中的重要性不言而喻。全面的基因检测不仅有助于明确诊断，更为后续的精准治疗奠定基础。本例患者的BRAF V600E突变为靶向治疗提供了明确的分子靶点，最终使患者从达拉非尼+曲美替尼双靶向治疗中获益。其次，本例患者的治疗经过凸显了靶向治疗在特定患者群体中的优越性。尽管患者此前接受了多线治疗，但BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶向治疗仍然取得了显著效果。这再次证实了精准医疗在NSCLC治疗中的重要地位。第三，本例患者的经历提醒我们，治疗策略的制定需要个体化。虽然患者PD-L1表达水平高，但免疫治疗的效果并不理想。这提示我们在选择治疗方案时，需要综合考虑患者的基因突变类型、PD-L1表达水平等多个因素，而不能仅依赖单一指标。最后，持续监测和及时调整治疗策略的重要性不容忽视。患者在接受双靶向治疗14个月后出现寡进展，通过局部放疗联合原方案维持治疗，成功控制了疾病进展。这种灵活的治疗策略值得在临床实践中推广。

此外，本例患者的经历也提示我们，对于罕见基因突变的NSCLC患者，参与临床试验可能是一个良好的选择。通过参与临床试验，患者不仅有机会获得最新的治疗方案，还为相关领域的研究做出了贡献。鉴于达拉非尼联合曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）治疗 BRAF V600 突变转移性 NSCLC 的适应症已进入新版国家医保药品目录，治疗费用大幅降低，药物可及性、可负担性极大提高，相信未来将有众多患者从中获益!

审批码TML0032969-76803，有效期至2025.10.24，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Mazieres, J., et al., Vemurafenib in non-small-cell lung cancer patients with BRAF(V600) and BRAF(nonV600) mutations. Ann Oncol, 2020. 31(2): p. 289-294.
2. Cui, G., et al., A meta-analysis of the association between BRAF mutation and nonsmall cell lung cancer. Medicine (Baltimore), 2017. 96(14): p. e6552.
3. Zhang, C., et al., Patients With BRAF-Mutant NSCLC May Not Benefit From Immune Checkpoint Inhibitors: A Population-Based Study. JTO Clin Res Rep, 2020. 1(1): p. 100006.
4. Hellman, S. and R.R. Weichselbaum, Oligometastases. J Clin Oncol, 1995. 13(1): p. 8-10.
5. Iyengar, P., et al., Treatment of Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer: An ASTRO/ESTRO Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol, 2023. 13(5): p. 393-412.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX