间质上皮转化因子（MET）基因是一类对癌症发展和治疗具有关键作用的基因，其变异表现多样，尤以METex14跳跃突变（简称METex14跳突）为临床焦点，该突变显著预示着患者预后不良，且传统治疗手段在此类患者中呈现出明显的局限性，亟需创新治疗策略的探索与应用[1,2]。卡马替尼凭借明确的作用机制、丰富的有效性与安全性证据链，已获多项国内外权威指南在METex14跳突非小细胞肺癌（NSCLC）领域的明确推荐。基于上市后广泛的临床实践及研究数据的积累，近期全国多地成功开出首张卡马替尼处方，标志着更高效、更精准化的治疗方案将逐步进入中国临床实践，惠及更多METex14跳突NSCLC患者。肿瘤资讯特邀江苏省人民医院卢凯华教授重点解读卡马替尼的全球获批情况以及重磅研究数据。
江苏省人民医院肿瘤科
江苏省人民医院肿瘤中心副主任
卢医生肺爱之家创始人
国际肺癌联盟会员、美国临床肿瘤学会会员
江苏省医师协会大内科分会常委兼总干事
江苏省医师协会临床精准医疗专委会精准分子治疗学组组长
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肺小结节分子标志物协作组常委
中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会常委
中华中医药学会血液肿瘤分会常委
中国老年肿瘤学会委员
江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组委员
江苏省免疫学会生物治疗委员会委员
中华慈善总会肺癌注册医生
中国癌症基金会审核专家
国家自然基金评审专家、江苏省六大高峰人才
专业方向∶ 肺癌的疑难诊断与个体化治疗及全程管理
2010年获得政府奖学金赴美国德州大学M.D.安德森肿瘤中心深造
METex14跳突NSCLC治疗上下求索，权威精准推荐助生存
国家癌症中心2024年发布的《2022年中国恶性肿瘤流行分析》显示，肺癌居我国发病率与死亡率榜首，严重威胁公共卫生。其中，NSCLC占比高达80%-85%，且常伴有多种基因突变，尤其是METex14跳突，发生率为1%-3%[3]。METex14跳突NSCLC患者既往主要依赖化疗，但一线客观缓解率（ORR）仅27.8%，二线为30%[4]。免疫治疗亦表现不佳，ORR仅17%，中位无进展生存期（mPFS）仅1.9个月[5]。更重要的是，此突变多见于高龄患者，随老龄化加剧，METex14跳突NSCLC患者群必将扩大，治疗挑战加剧。因此，探索针对该突变的有效药物迫在眉睫。
METex14跳突晚期NSCLC治疗困境如何破解？多项权威给出了答案。基于验证性试验成果，卡马替尼相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认证、孤儿药、加速审批及优先审评认定，于2020年5月获加速批准上市，并基于验证队列的一致数据于2022年8月获得完全批准。2020年6月和2022年6月，日本和欧洲均批准了其适应症。卡马替尼是一种高选择性、特异性MET受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制MET及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化，从而抑制c-MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并诱导细胞凋亡，其半数抑制浓度（IC50）值仅0.13nM，对MET表现出较强的抑制活性。此外，卡马替尼能够穿透血脑屏障，对脑部肿瘤亦显示出良好的抑制效果[6-9]。
2020年5月始，卡马替尼已先后获批在美国、日本、欧盟、瑞士、巴西、新加坡等多个国家和地区上市。2023年2月25日递交了中国上市申请，并获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。此前，卡马替尼作为国际创新药物已落地中国海南博鳌及粤港澳大湾区。2024年6月12日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准卡马替尼上市，用于未经系统治疗的携带METex14跳突局部晚期或转移性NSCLC成人患者，切实为改善中国患者生存质量和预后提供了新的解决方案。
正是基于多项临床试验与真实世界研究数据，国际多项治疗指南，如美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO），已将卡马替尼列为METex14跳突NSCLC一线治疗优选药物。2024版CSCO指南更新时，卡马替尼即使在中国尚未获批也已作为Ⅲ级推荐用于METex14跳突NSCLC一线治疗[10-12]。
循证支持夯实实践，卡马替尼高效安全成为METex14跳突NSCLC优选
卡马替尼的获批主要依据一项多中心、开放标签、多队列的GEONETRY mono-1研究的结果。该共纳入了160例METex14跳突的肺癌患者，其中队列5b和队列7（N=60）分析了卡马替尼对于METex14跳突NSCLC患者在一线治疗的疗效及安全性[6]。研究结果显示METex14跳突初治患者接受卡马替尼治疗的ORR高达68.3%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，mPFS达12.5个月，中位总生存期（mOS）达25.5个月。同时，卡马替尼初治患者肿瘤缓解程度深、持续时间长，初治队列缓解持续时间（DOR）达16.6个月。可见，从短期病灶缓解到长期生存获益，卡马替尼均疗效惊艳。基于GEOMETRY mono-1研究成果，卡马替尼相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认证、孤儿药、加速审批及优先审评认定，于2020年5月获加速批准上市，并基于验证队列的一致数据于2022年8月获得完全批准。
之后，在中国人群中，卡马替尼同样开展了一项多中心单臂II期临床研究GeoMETry-C。此项研究旨在评价卡马替尼在中国患者人群中治疗METex14跳突晚期NSCLC患者中的有效性。盲态独立评审委员会（BIRC）评估ORR为61.5%，研究者（INV）评估ORR达69.2%，与全球研究数据保持一致。在安全性评价方面，中国患者的整体不良反应发生率低，3-4级治疗相关AE（TRAE）和因TRAE导致的停药率低。MET抑制剂常见的AE如水肿、肝毒性的发生率也较低。
此外，卡马替尼作为FDA首个获批上市的特异性MET抑制剂在真实世界中积累了丰富的数据。多项研究观察到卡马替尼在真实世界中的疗效和临床研究高度一致。2022年，世界肺癌会议（WCLC）上公布RECAP研究数据[7]，这项真实世界研究共纳入81例晚期METex14跳突NSCLC患者。研究结果显示一线应用卡马替尼患者ORR可达68%，mPFS为10.6个月，整体安全可控。
无独有偶，另有真实世界研究回顾性对比了卡马替尼与其他治疗方案的临床疗效[8]，其中146名患者一线接受了卡马替尼治疗。研究结果显示，卡马替尼治疗的真实世界客观缓解率（rwORR）高达73.4%，疾病控制率（rwDCR）达到95%，至治疗终止时间（mTTD）为19.1个月，18个月的无进展生存率和总生存率分别达到了68%和92.6%，疗效优于免疫单药、单纯化疗以及免疫联合化疗。
首张处方落地，卡马替尼助力中国METex14跳突NSCLC患者长生存
随着分子医学领域的飞速发展，新一代高度特异性的分子靶向药物不断涌现，其中卡马替尼作为针对METex14跳突的标志性进展，为METex14跳突NSCLC患者的治疗带来了革命性的变化。基于严谨的临床试验数据支持，卡马替尼作为一线治疗方案，在METex14跳突NSCLC患者中展现出了良好的临床获益，树立了该领域治疗的新标杆。
近期，在南京成功开具的妥瑞达®（卡马替尼）首张临床治疗处方，标志着该药物在国内市场的正式落地与广泛应用，为METex14跳突NSCLC患者提供了更为便捷和高效的治疗途径。此举不仅增强了国内患者对此类创新疗法的可及性，也为临床医生提供了更为丰富的治疗选择与策略。展望未来，随着卡马替尼在国内医疗实践中的不断深入与拓展，其治疗效果与安全性数据将进一步积累与完善，为制定更加科学合理的治疗指南提供坚实依据。
1. Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population. Lung Cancer. 2017;103:82-89.
2. Tong JH, Yeung SF, Chan AW, et al. MET Amplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique Molecular Subgroups of Non-Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis. Clin Cancer Res. 2016;22(12):3048-3056.
3. 郑荣寿, 陈茹 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.
4. Bittoni M，et al. Real-world insights into patients with advanced NSCLC and MET alterations[J]. Lung Cancer，2021，159：96-106.
5. Sabari JK, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091.
6. Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(10):944-957.
7. Oliver ILLNI,et al. 2022 WCLC EP08.02-122
8. Furqan M, Karanth S, Goyal RK, et al. Effectiveness of standard treatments in non-small-cell lung cancer with METexon14 skipping mutation: a real-world study. Future Oncol. Published online April 17, 2024.
9.Novartis announces FDA approval of MET inhibitor Tabrecta™ for metastatic non-small cell lung cancer with METex14. Published May 6, 2020. https://bit.ly/2SIEmTc. Accessed May 6, 2020.
10.NCCN Guidelines Version 5.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.
11.Dwight H. Owen et al., Therapy for Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2024.1.
12.2024 CSCO非小细胞诊疗指南.
13.简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/134789
审批码TAB0032869-76620，有效期为2024-10-24至2025-10-24，资料过期，视同作废
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