胃癌在东亚地区和我国发病率高、异质性强，且预后差，亟需新的治疗策略。成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）作为新兴靶点，其过表达可能与胃癌的不良预后和免疫治疗效果欠佳相关。贝玛妥珠单抗（Bemarituzumab）是靶向FGFR2b的创新药物，在全球多中心的2期试验（FIGHT研究）中显示出一线治疗FGFR2b过表达晚期胃癌患者具有优良的作用，特别是治疗东亚地区高表达人群的mOS长达30.1个月，堪称里程碑式新突破。【肿瘤资讯】特邀该研究的中国Leading PI和论文的主要作者之一 — 中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授，深入解读发表在Gastic Cancer杂志的FIGHT研究东亚亚组数据，并且探讨贝玛妥珠单抗治疗胃癌的应用前景。
中国药科大学附属南京天印山医院科学顾问
主任医师，南京医科大学和南京中医药大学教授，博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟 （FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主任委员
研究背景
东亚地区胃癌疾病负担重，其发病率和死亡率远远高于其他地区，分别约占全球的60%和58%1-2；特别是晚期患者治疗棘手，效果较差，急需研发上市新的治疗药物，期望能够提高疗效，改善生存。
已知成纤维细胞生长因子（FGFR）的异常与多种肿瘤的发生、发展密切相关，其中在胃癌主要为FGFR2异常3-4。FGFR2b是FGFR2基因选择性剪接形成的一种蛋白异构体， 20%~30%的胃癌患者存在有FGFR2b过表达（IHC检测：任何肿瘤细胞染色为2+/3+）5。FGFR2b可能成为胃癌的重要治疗靶点；而 FGFR2b过表达还可能与胃癌患者的不良预后和免疫治疗效果差密切有关6-7，因此，FGFR2b过表达的胃癌患者迫切需要精准的诊断和靶向治疗。
贝玛妥珠单抗作为一种同类领先（first-in-class）的靶向FGFR2b人源化IgG1单克隆抗体，可以通过双重作用机制发挥抗肿瘤作用，即高度选择性地抑制FGF配体结合FGFR2b受体，阻断FGFR信号通路；同时Fc段经过糖基工程化处理，可以诱导增强的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）引起抗肿瘤效应8-10。FIGHT研究结果数据表明：在全球人群中，与安慰剂联合mFOLFOX6化疗方案相比，贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6一线治疗HER2阴性、FGFR2b过表达晚期胃癌患者疗效显著优效，令人鼓舞：mPFS分别为9.5 vs 7.4个月（HR 0.72），mOS分别为19.2 vs 13.5个月（HR 0.77）。特别是FGFR2b高表达（≥10%肿瘤细胞FGFR2b染色2+/3+）亚组获益更为明显；mPFS分别为14.0 vs 7.3个月（HR 0.43），mOS分别为24.7 vs 11.1个月（HR 0.52）11。贝玛妥珠单抗治疗可以使得晚期胃癌患者一线总生存首次突破了2年时间，创造了新的历史记录。
在全球人群中，贝玛妥珠单抗治疗获益明确，东亚人群疗效又如何呢？因此，FIGHT研究协助组又进一步分析了东亚人群的亚组数据12，希望为该地区患者提供治疗指导。
研究设计/方法
本研究是对前瞻性、随机双盲、安慰剂对照、全球多中心的II期试验（FIGHT）研究的东亚人群亚组分析，共纳入了89例来自东亚地区（包括韩国54例、日本7例、中国大陆27例和中国台湾1例）的晚期胃癌患者，占到FIGHT研究入组总人群的57%。
FIGHT研究设计：
采用IHC方法评估FGFR2b表达，FGFR2b过表达定义为任何肿瘤细胞出现中度（2+）至强（3+）膜染色。
Bema：Bemarituzumab，贝玛妥珠单抗；Bema剂量：15mg/kg, Q2W, 静脉输注；仅在第一周期第8天额外使用1剂Bema 7.5mg/kg；mFOLOFX6剂量：奥沙利铂（85mg/m2）+亚叶酸钙（400mg/m2）+5-FU（400mg/m2静推，然后2400mg/m2持续静脉约48h）, Q2W。
所有患者均在疾病进展（根据RECIST v1.1）或出现无法耐受的毒性反应后停止治疗。
数据截止日期为2022年5月13日，最短随访时间为24个月。
研究结果
在东亚亚组中，贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组（n=45）和安慰剂+mFOLFOX6组（n=44）患者的基线特征基本均衡（表1）：中位年龄为57岁，71%为男性，主要肿瘤类型为胃腺癌（96%）， 绝大多数患者为IV期（92%），ECOG PS 1分的患者占比73%。FGFR2b高表达患者，在贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组为29例（64%），而安慰剂+mFOLFOX6组为31例（70%）。
表1 FIGHT研究东亚亚组患者的基线特征
贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组mPFS 12.9个月，降低疾病进展风险50%
中位随访8.8个月时，两组的mPFS：贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组 vs 安慰剂+mFOLFOX6组，12.9 vs 8.2个月，HR 0.50（图1）。两组12个月PFS率分别为55.5%和28.9%。
贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组mOS 24.7个月，降低死亡风险44%
图1 FIGHT研究东亚亚组患者的PFS和OS 中位随访14.6个月时，贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组的mOS为24.7个月，大约2倍于安慰剂+mFOLFOX6组的12.9个月，HR 0.56（图1）。两组24个月OS率分别为52.0%和31.5%。
贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组ORR 48.9%，mDOR 15.6个月，均优于对照组
贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组ORR为48.9%，显著高于对照组（安慰剂+mFOLFOX6）的34.1%（图2）；同时，两组的mDOR分别为15.6个月和7.6个月。
图2 FIGHT研究东亚亚组患者的缓解情况 FGFR2b高表达亚组获益更明显，mPFS 17.9个月和mOS 30.1个月，均超2倍于安慰剂组
在FGFR2b高表达（≥10%肿瘤细胞FGFR2b染色2+/3+）亚组中，贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组的mPFS为17.9个月，超过2倍于安慰剂+mFOLFOX6组的7.6个月，可降低疾病进展风险72%（HR 0.28）。两组12个月PFS率分别为69.2%和24.1%，而mOS分别为30.1个月和12.9个月，可降低死亡风险57%（HR 0.43）。两组24个月OS率分别为65.4%和28.2%。ORR分别为51.7%和35.5%。
贝玛妥珠单抗+ mFOLFOX6安全性良好
贝玛妥珠单抗+mFOLFOX6组和安慰剂+mFOLFOX6组分别有86.4%和77.3%的患者报告了3级及以上不良事件（表2）。贝玛妥珠单抗组68.2%的患者出现了角膜不良事件，但是大多数为1-2级且可控。未观察到新的安全性信号。
表2 FIGHT研究东亚亚组患者TEAE（治疗期间出现的不良事件）发生率
研究结论
在HER2阴性、FGFR2b过表达的东亚晚期胃癌患者中，贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6一线治疗可以显著改善PFS和OS，特别是FGFR2b高表达亚组的获益更为明显，mOS长达30.1个月。有关结果数据不仅再次验证了贝玛妥珠单抗在全球人群中的疗效，更凸显了其在东亚患者中的优异表现。
专家点评
胃癌疾病负担沉重，新兴FGFR2b靶向治疗有望带来新突破
在全球范围内，胃癌发病率和死亡率位居所有恶性肿瘤第5位；相比其他地区，东亚人群胃癌疾病负担尤为沉重，特别是晚期患者预后较差，5年生存率不足10%。抗HER2靶向和免疫治疗不断推动晚期胃癌精准治疗发展，但一线治疗总生存期仍难以突破2年。临床亟需新的治疗手段，进一步改善生存。FGFR在组织形成、血管形成和细胞增值中至关重要，FGFR基因异常与多种肿瘤的发生、发展相关，而在胃癌中主要表现为FGFR2异常。FGFR2b作为FGFR2基因选择性剪接所编码的一种蛋白异构体，在20%~30%患者胃癌组织中存在过表达，这使得FGFR2b可能成为胃癌的重要治疗靶点，有望成为胃癌精准诊断和治疗带来新的突破口。
贝玛妥珠单抗强势破局，东亚人群一线治疗mOS超30个月
贝玛妥珠单抗作为一种首创的选择性靶向FGFR2b的人源化IgG1单克隆抗体，在晚期胃癌一线治疗领域初步显示可以强势破局。FIGHT研究结果表明，在全球人群中，与单纯化疗相比，贝玛妥珠单抗联合化疗显著延长了患者的mOS（19.2 vs 11.1个月，HR 0.77）；其中，东亚人群的疗效令人振奋，尤其是FGFR2b高表达（≥10%肿瘤细胞FGFR2b染色2+/3+）患者mOS长达30.1个月（HR 0.43），堪称里程碑式突破。这项研究不仅为FGFR2b过表达晚期胃癌患者带来了新选择，看到了长生存的希望，也再次彰显了生物标志物驱动的精准治疗对于胃癌的重要价值。
基于FIGHT研究，美国FDA和中国药监局CDE已经认定贝玛妥珠单抗治疗胃癌为“突破性疗法”。如今贝玛妥珠单抗在晚期FGFR2b高表达胃癌患者中正在开展两项全球3期多中心临床试验（FORTITUDE-101和FORTITUDE-102研究），分别评估和证明贝玛妥珠单抗联合化疗、以及贝玛妥珠单抗联合免疫药物一线治疗的有效性和安全性。中国学者团队同步加入了这两项研究，试验顺利。可以期待不久的将来获得更多的数据并且及时公布，为贝玛妥珠单抗治疗胃癌不同人群提供高级别的循证医学证据。
靶向治疗精准检测先行，推行及规范FGFR2b检测是关键
从HER2、MSI-H/dMMR、PD-L1 CPS到CLDN18.2和FGFR2b等，一系列分子标志物的研究积极推动了晚期胃癌精准诊断治疗的不断进步。针对FGFR2b这一新兴靶点的FIGHT研究提示：对晚期胃癌患者进行FGFR2b表达等检测至关重要，不仅可以协助诊断和评估预后，并且有助于精准识别FGFR2b靶向治疗的潜在获益人群，为患者制定个体化的治疗方案。
研究表明FGFR2b蛋白过表达并不简单地等同于FGFR2基因扩增。除了基因扩增外，其他分子生物学过程（包括转录调控、翻译调控及蛋白质合成和降解失调等）也可能导致FGFR2b蛋白过表达。因此，采用IHC技术检测FGFR2b蛋白层面的过表达是简便易行的标准检测方法。我们要呼吁并且希望未来全国同行都能够重视和常规开展FGFR2b的临床病理检测，为胃癌实施个体化精准治疗提供可靠依据，助力广大患者实现更长的生存。
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再鼎医药拥有在大中华地区开发和商业化贝玛妥珠单抗的权益。目前，贝玛妥珠单抗治疗晚期胃癌的III期临床研究正在全球开展中，如有疑问可通过以下联系方式进行咨询：
电话：4008201022
邮箱：medinfo@zailaboratory.com
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