胆道恶性肿瘤（BTC）有着“小癌王”之称，恶性程度高、患者预后差，既往系统治疗主要以化疗为主，获益有限。随着TOPAZ-1大型Ⅲ期临床获得阳性结果，BTC领域打破了十余年的沉寂，以度伐利尤单抗为代表的免疫治疗联合化疗方案成为BTC系统治疗的一线新标准，改变了BTC临床诊疗实践，也为广大晚期BTC患者提供了更大获益。
本期《胆说无妨》——肝胆肿瘤规范诊疗圆桌访谈中，赵海涛教授、商昌珍教授、单建贞教授、张博恒教授将围绕晚期BTC的临床诊疗展开深入探讨，畅谈BTC免疫治疗的研究成果和临床实践，指明该领域未来的发展趋势。
聚焦晚期胆道肿瘤一线治疗，
畅谈免疫方案研究成果及临床实践
内容概要：
BTC一线治疗剧变——开启免疫治疗新时代
BTC未来发展方向——探索免疫治疗新组合
BTC临床数据解读——临床获益如何改变实践？
开辟免疫时代——
TOPAZ-1研究推动BTC领域巨大变革
TOPAZ-1方案获批近1年，改变BTC临床实践
赵海涛教授：既往晚期BTC 5年生存率仅有5%~15%，以化疗为主的系统治疗方案疗效不理想。随着TOPAZ-1研究取得阳性结果，将免疫治疗引入到BTC一线治疗，使BTC治疗领域迎来了11年来的首次重大突破。2023年11月，度伐利尤单抗联合GC（吉西他滨+顺铂）化疗一线治疗局部晚期或转移性BTC的TOPAZ-1方案在中国获批；截至今年10月，该方案在中国已获批近一年。有请各位专家基于临床实践经验，分享一下免疫治疗给BTC治疗领域带来了怎样的变化。
商昌珍教授：既往BTC一线治疗主要采用化疗方案。鉴于TOPAZ-1研究已经充分证实度伐利尤单抗联合化疗可以进一步改善患者预后，新版CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南将度伐利尤单抗联合GC作为不可手术切除晚期BTC的一线推荐方案。我们中心在临床实践中遵循指南的推荐意见，从去年开始，已将度伐利尤单抗联合GC作为不可切除BTC的一线常用方案。就目前的临床实践来看，度伐利尤单抗联合GC的疗效和安全性均优于既往使用的单纯化疗，既能够延长患者的无进展生存期（PFS），也没有增加与治疗相关的不良事件。
单建贞教授：TOPAZ-1在BTC领域具有划时代意义，推动晚期BTC一线治疗进入免疫时代，为临床实践带来了巨大变革。近期，TOPAZ-1在2024年ASCO GI大会上公布了长达3年的总生存（OS）更新数据，度伐利尤单抗联合化疗的中位OS超过1年；对比此前发布的1年和2年随访数据，这一免疫联合化疗方案表现出持续的获益和良好的耐受性。且TOPAZ-1采用了免疫单药维持的模式，相比KEYNOTE-966采用的免疫联合化疗维持模式减少了患者的治疗负担，有助于在实现长期生存获益的同时保障患者生活质量。在临床实践中，度伐利尤单抗联合GC的一线治疗模式也得到了广泛验证和认可，ECOG PS评分为0~2分的患者对该方案基本都能够良好耐受并有效获益。
探索免疫未来——
TOPAZ-1研究启示BTC发展新方向
精准联合免疫值得探索，MDT诊疗有助于扩大获益
单建贞教授：在BTC领域，精准治疗极具潜力。BTC患者往往存在经典靶向突变，包括FGFR2融合、IDH1突变，以及KRAS G12C、c-MET、BRAF、HER2等靶点突变。随着精准治疗的不断发展、抗体偶联药物（ADC）等新型疗法的出现，BTC的临床管理或将迎来新的布局，精准治疗联合免疫方案也有可能进一步改善患者预后。此外，对于新方案的探索不仅需要临床研究的评估，也需要多学科联合诊疗（MDT）共同给出意见，合力帮助BTC患者实现更大获益。
赵海涛教授：免疫治疗未来有望和靶向药物联合应用于BTC治疗。目前已有诸多靶向BTC特定突变的药物进入临床研究，包括ADC在内的新型靶向药物可能为BTC免疫联合方案带来更多潜在组合方式。尽管目前还没有数据支持免疫方案与靶向药物的联合，但在临床实践中，已经有很多中心开展了相关尝试并取得了不错的效果，有待大样本数据提供循证依据。
介入联合免疫有望进一步改善肝内胆管细胞癌患者预后
张博恒教授：肝癌主要分为肝细胞癌（HCC）与肝内胆管细胞癌（ICC）两大细胞类型，近年来HCC领域已经取得了诸多突破性进展；ICC的治疗进展则相对缓慢，患者仍面临着预后不佳、术后复发等困境，无论是采用介入治疗还是化疗效果均不理想。
学界正在持续探索优化ICC的治疗模式，例如载药微球栓塞治疗（D-TACE）等新兴手段已经取得了一定的成果，但与HCC领域相比仍有较大差距。TOPAZ-1囊括了ICC、肝外胆管癌（ECC）、胆囊癌（GBC）三种不同类型的患者，并已经明确ICC患者可显著受益于免疫联合GC；基于这一理念，采用免疫联合灌注GC的用药方式或有望扩大ICC患者获益。我们中心已尝试灌注给药的模式，并取得了更好的治疗效果，因此采用介入联合免疫治疗可能为ICC患者提供更多治疗选择，进一步改善预后。
赵海涛教授：采用介入方式干预ICC患者的局部病灶是不错的思路，可以尝试将GC、GEMOX进行HAIC灌注，在此基础上结合免疫有可能取得更好的疗效。
深度解读数据——
TOPAZ-1研究结果树立临床实践风向标
3年OS获益坚实，奠定度伐利尤单抗联合化疗一线首选地位
赵海涛教授：TOPAZ-1的研究成果是里程碑式的，早在2021年10月的中期分析时就报告了OS主要终点的获益。至2024年4月最新发布的中位41.3个月的随访数据显示，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗持续获益，将死亡风险降低了26%，中位OS达到12.9个月，首次在Ⅲ期临床中报告了超过1年的OS结果。
该研究的亚组分析结果显示，度伐利尤单抗联合化疗在亚洲人群中获益趋势更显著，中位OS达到13.6个月、死亡风险降低32%，提示亚洲患者使用TOPAZ-1方案可能更具优势。至于中国人群，尽管TOPAZ-1入组的中国患者ECOG PS为1分的比例、ICC比例、首诊不可切除的比例都比全球人群更高，相对而言基线水平更差、治疗难度更大，但仍取得了与全球人群一致的获益。
商昌珍教授：TOPAZ-1研究的更新随访数据显示，度伐利尤单抗联合GC化疗的3年OS率保持在化疗组的2倍以上（14.6% vs 6.9%），与此同时，HR从0.76再度降低至0.74，意味着随着随访时间延长，度伐利尤单抗联合化疗方案进一步降低死亡风险，提高生存获益。
单建贞教授：OS获益经常会因后续治疗的影响而被稀释，从而获得阴性结果，特别是在一线治疗的研究中。但在TOPAZ-1研究中，有相当一部分患者接受了二三线甚至四线的后续治疗。分析显示，无论患者是否接受后续抗肿瘤治疗，以及后续接受何种抗肿瘤治疗（包括免疫治疗、化疗甚至靶向治疗），度伐利尤单抗联合化疗组的OS都更优。这一结果体现了免疫治疗的“长拖尾效应”，支持TOPAZ-1方案是当前晚期BTC一线的首选，也表明免疫一线治疗不会对后续靶向治疗及化疗造成干扰。
张博恒教授：尽管有很多研究使用PFS代替OS作为评估疗效的主要终点，但OS仍是检验抗肿瘤疗效的终极指标，因此TOPAZ-1的OS获益为度伐利尤单抗联合化疗的一线应用提供了坚实依据。同时，一线治疗选择OS获益最大的方案对患者更有利；尤其是对于免疫治疗而言，在后线患者免疫系统受损的情况下往往效果不佳。TOPAZ-1研究的后线治疗中，选择免疫治疗、化疗甚至靶向治疗的患者比例较平均，HR也均在0.75左右，提示一线免疫方案不会影响后线治疗选择，OS获益也不会被后线治疗稀释，一线使用有助于实现获益最大化。
3年随访验证TOPAZ-1方案长期安全性，支持延长免疫方案使用时间
单建贞教授：基于当前已有的临床经验和数据，大多数PD-1抑制剂的临床应用通常限于最多2年，或者在患者出现毒性不可耐受或疾病进展时停止使用。然而，随着随访时间的延长和治疗获益的扩大，一些患者和医生开始探讨能否进一步延长免疫治疗的使用时间。
TOPAZ-1研究的3年随访支持了这些想法，证实度伐利尤单抗联合化疗方案的3年安全性与1年、2年随访的报告一致，在维持长期生存获益的同时保障治疗安全可耐受、不良反应可管理。从作用机制来看，度伐利尤单抗主要抑制PD-L1，有助于保留PD-L2的局部稳态，不良反应发生率略低于PD-1抑制剂。从临床实践角度来看，目前免疫治疗投入临床应用已有五六年的时间，医生们对于免疫治疗可能引发的不良反应已经有了较为丰富的经验。只要进行规范的基线评估，后续动态随访、持续监测和及时干预，免疫治疗过程中的严重不良反应发生率可以控制在较低水平。
赵海涛教授：BTC免疫治疗实践需要全程管理，保持与患者的沟通、询问患者感受，在发现副作用征象时尽早干预，通常不会出现致死性的免疫相关不良事件（irAE）。就个人经验而言，我们中心已经有三四年没有出现过irAE死亡事件。我们此前开展的纳入近千名肝癌患者的irAE研究也显示，相较于PD-1抑制剂或双免治疗，PD-L1抑制剂的安全性更好。
立足内外科视角，ORR获益启示免疫方案提高患者转化机会
商昌珍教授：从外科角度来看，除了OS这一核心指标外，对于不可手术切除、需接受系统治疗的BTC患者，还需综合考虑其他疗效评估指标以全面评价治疗效果。鉴于手术仍是实现根治的关键手段，如果能够通过系统治疗实现疾病缓解，无论是完全缓解还是部分缓解，都可能使患者从不可切除的状态转化为可切除。客观缓解率（ORR）越高的治疗方案，意味着为患者争取到转化治疗后手术切除的机会越大。
因此，TOPAZ-1研究取得的ORR获益同样值得关注。度伐利尤单抗联合GC化疗组患者ORR达到26.7%，显著高于对照组的18.7%，提示免疫方案有望为晚期不可切除BTC患者带来更高的转化机会，进而通过根治性手术实现长期生存的进一步获益。
单建贞教授：对于内科医生来说，转化率同样重要，我们正在临床实践中尝试通过BTC围术期转化治疗，为患者提供更多治愈机会，方案涉及化疗、免疫治疗，以及和抗血管生成药物的联合；TOPAZ-1方案的ORR获益对指导转化治疗极具意义。此外，当肿瘤得到缓解时，患者通常会感觉到身体状况的改善，治疗意愿和配合度也相对更高。
小结
TOPAZ-1研究显示度伐利尤单抗联合GC方案获得OS、PFS和ORR疗效指标的全面改善，开启了晚期BTC的免疫治疗新模式。研究为晚期BTC患者带来了兼顾疗效和安全性的优质管理方案，为BTC的临床实践提供了全面的参考，也为BTC领域的未来发展指明了新的方向。
主持
国家万人计划专家（领军人才）
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN（SCI 收录IF: 8.265）杂志副主编
WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委
主持国家级、省部级、院校级基金共19项，以通讯作者发表SCI学术论文148篇, 总影响因子超过1200分, 总他引次数超过6800次，H-index 41
嘉宾
中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会、肿瘤外科微创治疗委员会委员
国际肝胆胰协会中国分会中国肝癌临床研究协作组共同发起人
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会肝癌学组副组长
中国医师协会微无创医学专业委员会肝胆学组委员
中国医师协会外科分会医学信息传播与教育学组委员
广东省肿瘤康复学会肝胆胰分会主任委员
广东省医学会肝癌分会副主任委员
广东省健康管理学会肝胆胰微创专业委员会副主任委员
广东省老年保健学会肝癌综合治疗专业委员会副主任委员
国家自然科学基金函审人、广东省自然科学基金评审人
教育部学位与研究生教育评审专家、广东省医学会科技成果评审专家
广东省继续医学教育项目评审专家、广东省“南粤优秀博士生”
广东省医学杰出青年人才、广州市实力中青年医生
浙大一院肿瘤内科（四）主任, 肿瘤学教研室副主任
CSCO非小细胞肺癌专委会 委员
CSCO 免疫治疗专委会委员
CSCO 患者教育专委会 委员
中国医促会胸部肿瘤专委会 委员
中华中医药学会精准医学分会 委员
浙江省中医药协会精准医学分会 副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向专委会常委
浙江省中西医结合肿瘤专委会 常委
浙江省医学分肿瘤学专委会委员
浙江省医师协会肿瘤医师分会 常委
浙江省数理医学学会 理事
美国加州大学洛杉矶分校访问学者
复旦大学附属中山医院厦门医院 党委书记兼肝肿瘤内科执行主任
复旦大学循证医学中心 副主任
中国医师协会循证医学专业委员会主任委员
国家癌症中心肝癌筛查专委会副主任委员
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员副主任委员
福建省抗癌协会第一届肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会第三届癌症康复与姑息治疗专委会常委
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