德曲妥珠单抗是肺癌领域首个获得FDA批准的新型抗体偶联药物（ADC），为HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了全新选择。基于全球人群的DESTINY-Lung02和中国人群的DESTINY-Lung05结果，德曲妥珠单抗（优赫得®）于10月9日获得NMPA批准，适用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。自此，德曲妥珠单抗成为中国肺癌领域首个上市的ADC药物。
除了针对HER2突变，德曲妥珠单抗在HER2过表达治疗领域亦取得了显著突破。在今年的国际大会中，德曲妥珠单抗陆续公布了其在肺癌领域针对HER2基因突变和HER2过表达的DESTINY-Lung系列数据。
HER2变异是肺癌治疗领域的新兴靶点，
德曲妥珠单抗于该领域取得关键突破
HER2变异检测的指南推荐
2004年科学家首次发现了HER2激酶结构域激活突变，后续开展的多项研究证实了HER2突变的致癌潜力[1-3]。2023.V1版非小细胞肺癌NCCN指南修订“分子和生物标志物分析原则”，首次纳入针对HER2靶点的检测，指南指出HER2激活突变（主要集中在第20号外显子）NSCLC有望从HER2靶向药物治疗取得临床应答。可见HER2突变的检测是近年来肺癌治疗中新兴起的检测靶点。新版非小细胞肺癌NCCN指南推荐中，不论组织学类型如何，需要检测包括HER2在内的9类驱动基因变异[4]。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》推荐“HER2扩增/突变可通过单基因检测技术或二代测序技术（NGS）等在肿瘤组织中进行检测”[5]。截止目前，NSCLC相关临床指南还未将HER2过表达的检测纳入推荐。
肺癌领域适应症以及指南推荐治疗方案
研究者针对致癌HER2靶点开展了系列药物的研究和探索，然而包括大分子单克隆抗体、小分子EGFR TKIs、HER2 TKIs等药物在HER2变异NSCLC中的研究进展缓慢，一直以来未能取得明显突破。随着新一代ADC药物逐渐进入临床应用，德曲妥珠单抗在HER2变异肺癌治疗领域先后取得较大突破。基于DESTINY-Lung02结果，2022年8月，FDA批准了5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于HER2突变晚期NSCLC后线治疗的适应症。基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-CRC02和DESTINY-Lung01三项研究结果，今年4月，FDA批准了5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于包括肺癌在内所有HER2过表达（IHC 3＋）实体瘤后线治疗适应症。德曲妥珠单抗因此成为目前首个且唯一一款在HER2突变、HER2过表达肺癌领域取得关键突破的ADC药物，为HER2变异晚期NSCLC带来了全新的治疗方案。
基于既往研究结果，NCCN指南优先推荐德曲妥珠单抗用于经治HER2突变晚期NSCLC的后线治疗。新版CSCO指南中，对于经治HER2突变晚期NSCLC，德曲妥珠单抗（II级推荐）是目前唯一被推荐的ADC药物。
率先破局，DESTINY-Lung02/05研究
结果卓著，为德曲妥珠单抗在
HER2突变NSCLC的治疗提供循证依据
DESTINY-Lung02是一项多中心、全球化、剂量盲法、非对照II期临床研究[6]，经治HER2突变晚期NSCLC患者按2：1比例随机分配接受5.4mg/kg和6.4mg/kg（Q3W）德曲妥珠单抗。基线特征显示，5.4mg/kg和6.4mg/kg组中亚裔人群分别占比61.8%、60%，分别有73.5%、78%的患者既往接受过PD-1/PD-1单抗，分别有67.6%、62%的患者接受过一线或二线治疗，分别有32.4%、38%的患者既往接受过3线及以上的治疗，基线伴中枢神经系统（CNS）转移患者分别占比34.3%、44%。
最终分析时，5.4mg/kg组和6.4mg/kg组分别有12.9%、12.0%的患者仍在接受德曲妥珠单抗治疗；两组的中位随访时间分别为15.8个月、16.5个月，两剂量组显示出相当的疗效和获益，且更长随访时间时，5.4mg/kg剂量组仍显示出良好的耐受性。疗效数据显示，5.4mg/kg德曲妥珠单抗确认的客观缓解率（ORR）为50%，有2.9%的患者达到完全缓解，有47.1%的患者达到部分缓解，疾病控制率（DCR）为93.1%，中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月。5.4mg/kg剂量组的中位无进展生存期（PFS）为10.0个月，中位总生存期（OS）为19个月。结果显示，在经过多线治疗、70%以上患者接受过免疫治疗的情况下，德曲妥珠单抗仍显示出优异的抗肿瘤疗效、良好的耐受性和生存获益。
图1 DESTINY-Lung02研究结果
DESTINY-Lung05是一项在中国开展的开放标签、单臂、II期临床研究[7]，旨在评估5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于至少一线治疗期间或治疗进展后中国HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性。首次公布数据截至2023年9月23日，基线特征显示，分别有58.3%、41.7%的患者既往接受过2线及以上、1线治疗。分别有93.1%、90.3%、68.1%、68.1%的患者既往接受过细胞毒化疗、含铂化疗、免疫治疗、抗血管生成药物。疗效数据显示，由ICR评估确认的ORR为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解，56.9%的患者达到部分缓解，中位DoR未达到，DCR为91.7%，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。结果显示，与DESTINY-Lung02全球人群结果保持一致，在经多种方案治疗且进展的中国HER2突变NSCLC中，德曲妥珠单抗仍展现优异的疗效和生存获益。
图2 DESTINY-Lung05研究结果
再现锋芒，DESTINY-Lung03证实
德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中疗效优
DESTINY-Lung03是一项Ib期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，旨在评估德曲妥珠单抗单药或德曲妥珠单抗＋免疫检查点抑制剂±化疗用于HER2过表达的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的疗效和安全性。DESTINY-Lung03已公布第1部分ID队列研究结果[8]。
2024年4月1日数据截止时，中位随访时间为14.9个月，36例HER2过表达NSCLC接受5.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗。基线特征显示，亚洲患者占比88.9%，基线脑转移患者占比30.6%，IHC 3＋、IHC2+患者分别占比44.4%、55.6%，分别有58.3%、52.8%、38.9%、22.2%、8.3%的患者接受过靶向疗法、EGFR TKI、含铂化疗、免疫疗法、紫杉烷类化疗。
疗效数据显示，由研究者评估确认的ORR为44.4%，12个月DCR为77.8%，中位 DoR为11个月。中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。探索性分析显示，IHC 3＋、IHC 2＋患者确认的ORR分别为56.3%、35.0%，12个月DCR分别为81.3%、75.0%，中位DoR分别为12.5、6.6个月，中位PFS分别为6.9、8.2个月，中位OS分别为16.4、17.1个月。在安全性方面，与既往研究结果保持一致，未发现新的安全性信号，最常见（＞10%）药物相关不良事件（AE）主要有恶心、呕吐、疲劳，3级及以上AE发生率低。
以上研究结果提示，德曲妥珠单抗作为新一代ADC药物的引领者，在HER2突变肺癌领域取得关键突破后，此次又在HER2过表达NSCLC领域取得较大进展，期待未来德曲妥珠单抗更加深入地布局NSCLC领域，为HER2变异NSCLC的治疗带来新利器。
图3 DESTINY-Lung03研究结果
结语
针对HER2靶点的探索源起于2004年，一直以来临床研究进展缓慢，临床治疗选择有限。随着新药平台的发展和新药研发的快速推进，新型ADC药物德曲妥珠单抗先后在HER2突变和HER2过表达领域取得突破，展现出了新型ADC药物在经多线治疗、既往无有效疗法的HER2变异NSCLC中的治疗价值。
基于实体瘤领域的三项研究结果，德曲妥珠单抗获得了HER2过表达（IHC 3＋）泛瘤种（包括肺癌）后线治疗的适应症，近期公布的DESTINY-Lung03研究数据再次为德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC治疗领域的突破带来证据支持。目前为止，德曲妥珠单抗在HER2变异NSCLC领域取得了耀眼结果，使得HER2变异NSCLC迈入了ADC治疗的新时代，期待未来更多临床研究结果为ADC药物临床应用提供研究数据。
[1]Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M, Xiang B, Wu FY, Yang S, et al HER2 kinase domain mutation results in constitutive phosphorylation and activation of HER2 and EGFR and resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Cancer Cell 2006;10:25–38.
[2]Perera SA, Li D, Shimamura T, Raso MG, Ji H, Chen L, et al HER2YVMA drives rapid development of adenosquamous lung tumors in mice that are sensitive to BIBW2992 and rapamycin combination therapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:474–9.
[3]Shimamura T, Ji H, Minami Y, Thomas RK, Lowell AM, Shah K, et al Non-small-cell lung cancer and Ba/F3 transformed cells harboring the ERBB2 G776insV_G/C mutation are sensitive to the dual-specific epidermal growth factor receptor and ERBB2 inhibitor HKI-272. Cancer Res 2006;66:6487–91.
[4]NCCN 非小细胞肺癌 2024.V8版
[5]CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 2024版
[6]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Abstract 8543. 2024 ASCO.
[7]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.
[8] Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. 2024 WCLC, OA16.05.
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