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胆道癌免疫治疗生物标志物研究进展与挑战

10月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

免疫疗法最近已被纳入胆道癌（BTC）治疗范围。为了确定哪些患者可能从这种新治疗方案中受益最多，确定预测反应生物标志物至关重要。意大利的Frega Giorgio教授等人提出了对BTC患者PD-1、PD-L1和其他免疫相关生物标志物表达水平的系统文献综述和荟萃分析^[1]。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

简介

BTC是指源自肝内和肝外胆道上皮系统的各种罕见侵袭性癌症，后者包括肝门部和远端胆管癌。胆囊癌（GBC）和壶腹部癌（AVC）也属于BTC范畴。在原发性肝癌中，肝内胆管癌（iCCA）是仅次于肝细胞癌的第二大常见类型。iCCA和肝门部胆管癌（pCCA）/远端胆管癌（dCCA）的发病率存在明显的地理差异，这反映了宿主遗传学和当地风险因素的相关差异。在西方国家，iCCA的发病率呈上升趋势。

总体而言，BTC缺乏有效的治疗方法，因为通常诊断时已为晚期。唯一潜在的治愈选择是在可行的情况下进行手术。局部晚期和转移性BTC患者预后不良。个性化治疗，例如靶向治疗，仅适用于有限的亚群体。确定可靠的预测性生物标志物对于选择最能从目前已获批准和在研的免疫疗法中获益的患者至关重要。即使是在被归类为对免疫疗法有反应的癌症中，也只有一部分患者能获得显著且持久的益处。

研究方法

本综述主要目的是确定BTC中免疫相关生物标志物的流行情况。包括以下生物标志物：PD-L1表达；肿瘤突变负荷；DNA MMR；MSI；肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）；IFN-γ信号通路；以及新抗原负荷。

纳入标准如下：包括iCCA、p/dCCA、GBC或AVC患者的研究；回顾性/前瞻性设计；研究报告了本综述确定的感兴趣的免疫相关生物标志物的数据，包括患病率和/或预测/预后影响（例如肿瘤反应或无进展生存期[PFS]和总生存期[OS]）；2017年1月至2022年1月在PubMed上发表的研究。排除标准如下：评论和意见文章；少于10名患者的研究；以英语以外的语言发表的研究；未报告以下至少一种免疫生物标志物数据的研究：PD-L1 表达、TMB、DNA MMR、MSI、TIL、IFN-γ 信号通路和新抗原载量；以及对其他肿瘤类型的研究，未对BTC进行任何区分。

本综述通过评估偏倚风险来确定研究对于目标的可靠性。如果检测到不超过两个高偏倚风险特征，则认为该研究具有良好（G）可靠性；如果检测到2至4个高偏倚风险特征，则认为该研究具有中等（M）可靠性；如果检测到4个以上的高偏倚风险特征，则认为该研究具有较差（P）可靠性。表1列出了评估偏倚风险的指标。

表1. 偏倚风险指标

研究结果

本研究共纳入61项符合条件的研究共纳入13490名患者，其中6714名患者患有iCCA，2083名患者患有p/dCCA（包括448名Klatskin肿瘤和779名p/dCCA），2506名患者患有GBC，37名患者患有AVC，923名患者患有其他或未指明的组织学肿瘤。研究考虑了12870名患者的数据（一些患者被排除在外，主要是由于混合组织学，如肝胆癌或受限分子亚组）。每项研究的平均患者人数为221名（95%CI 151-292）。此外，12638名患者中有5972名为女性（47.2%）。平均年龄（51项研究）为62.7 岁（95%CI 61.4-64.1）。2568名患者明确了疾病分期，其中1289例为Ⅰ-Ⅱ期，1279例为Ⅲ-Ⅳ期。总共有4131例患者接受手术切除。患者特征总结于2中。

表2. 纳入研究的患者描述

研究中PD-L1阳性肿瘤的平均百分比为25.6%(95%CI 21.0-30.3)。研究中PD-L1阳性肿瘤的中位数百分比为23%。PD-L1阳性肿瘤的加权平均百分比为21.7%。PD-L1表达的平均百分比在iCCA（15项研究）、p/dCCA（7项研究）和GBC（5项研究）中分别为27.3%、21.3%和27.4%（图1）。

图1. BTC研究中PD-L1表达的百分比

研究中纳入了13项包含TMB数据的研究。每项研究的平均患者人数为484人。平均和中位TMB值分别为4.9 mut/Mb和4.7 mut/Mb。全部13项研究中每位患者的平均TMB-H百分比为4.6%（95%CI 2.38-6.97）。TMB-H患者的中位数百分比为3.8%。13项研究中TMB-H患者的加权平均百分比为3.6%（图2）。

图2. BTC中TMB-H肿瘤的百分比

研究中纳入了27项MSI/dMMR状态的研究。每项研究的平均患者人数为338人。各研究中定义为dMMR/MSI的患者平均百分比为2.5%（95%CI 1.75-3.34）。dMMR/MSI患者的中位数百分比为2.1%。加权中位数为2.07%（图3）。

图3. BTC中的MSI-H/dMMR百分比

讨论

对于BTC，免疫疗法生物标志物的数据尚无定论。本综述系统回顾和汇总分析证实，BTC中的dMMR/MSI和高TMB很罕见（4.6% TMB-H；2.5% MSI/MMRd），而这些可能是免疫疗法最可靠的预测生物标志物。尽管PD-L1的表达更为频繁（25.6%），但对于度伐利尤单抗或帕博利珠单抗而言，这似乎不是BTC中可靠的生物标志物。然而，进一步探索潜在的生物标志物的需求非常大，因为从迄今为止进行的临床试验中可以清楚地看出，并非所有患者都能从这些新治疗方法中获益。

PD-L1表达、dMMR/MSI和TMB-H的临床相关性已在其他癌症中得到更广泛的研究。对于PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线治疗中单药免疫疗法已显示出优于双药化疗的明显优势。在BTC中，TPS>50%的情况并不常见，零星数据恰恰集中在这一亚组患者上。TMB和dMMR/MSI可能是免疫治疗疗效最可靠的生物标志物，其在不同组织学中的一致性证明了这一点。关于免疫疗法对TMB-H或MSI的BTC患者的疗效的数据很少。

单独使用免疫疗法（在没有dMMR、高MSI或高TMB 的情况下）对晚期BTC患者疗效有限；然而，本研究中表明这些生物标志物在BTC中很少出现。度伐利尤单抗和帕博利珠单抗与标准一线顺铂和吉西他滨化疗的联合使用可改善OS，而检查点抑制剂和化疗的联合使用现在被认为是BTC的新治疗标准。尽管大约四分之一的BTC患者存在PD-L1，但这并不是BTC中可靠的预测生物标志物，无法确定可能获得最大益处的患者。

展望未来，免疫疗法已经在治疗领域中发挥关键作用的其他恶性肿瘤（如肺癌）的现有数据可以作为指导。此外，对于将接受免疫反应疗法的BTC患者，应考虑并前瞻性评估有关其他生物标志物的新数据，例如INF-γ特征、肿瘤微环境、免疫特征和空间组织以及肿瘤内微生物群。

最后，进一步探索已知和新型生物标志物之间的相关性可能是值得进一步探索的。例如，对于TMB和MSI，在考虑其作为生物标志物的价值原理时，与新抗原的肿瘤水平的相关性进行分析。总之，本研究强调了BTC免疫治疗生物标志物领域存在多个未满足的需求。未来必须规划和开展与药物开发同时进行的平行转化研究，并采集足够的组织和血液以开发推动该领域发展的新型生物标志物。

参考文献

[1]. Frega G, Cossio FP, Banales JM, et al. Lacking Immunotherapy Biomarkers for Biliary Tract Cancer: A Comprehensive Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Cells. 2023 Aug 19;12(16):2098. doi: 10.3390/cells12162098.

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

审批编码:CN-145633

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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