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“榕”会贯通讲“铂”学| 规范先行，奥沙利铂治疗胃肠肿瘤大有可为

10月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

铂类药物开发于20世纪60年代，属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA形成铂化DNA（Pt-DNA）加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。

为进一步规范铂类药物在临床上的使用，福建省肿瘤医院林榕波教授以《“榕”会贯通讲“铂”学》为题，详述铂类药物尤其是奥沙利铂在临床中的应用要点，助力临床医生提升抗肿瘤治疗效果及超敏反应管理能力。第二期内容将主要围绕奥沙利铂在胃肠肿瘤中的规范化应用以及注意事项展开。

林榕波

主任医师、硕士生导师

中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国康复医学会慢病康复专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

奥沙利铂是胃肠肿瘤的经典化疗药物

奥沙利铂属于第3代铂类化合物，铂络合物可与DNA结合并形成交联。抑制DNA复制和转录，导致细胞周期停滞和细胞死亡。奥沙利铂于1996年在法国率先上市。奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。在我国，奥沙利铂被用于结直肠癌、食管癌和胃癌、胆管癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中。

值得一提是，奥沙利铂是首个对结肠癌有显著疗效的铂类药物，在结直肠癌的系统化疗中留下了浓墨重彩的一笔。目前，奥沙利铂常与氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨等抗肿瘤药物联合应用于结直肠癌、胃癌等消化系统肿瘤，应用场景非常广泛（见表1）。

表1 胃肠肿瘤中奥沙利铂的常见用药方案一览

既往，临床常用的奥沙利铂为注射用奥沙利铂，药品状态为粉剂，需要与葡萄糖溶液进行配制，方可用静脉输注的方式进入患者体内。注射用奥沙利铂在配制时有几个关键的注意事项，需要临床护师高度关注。首先，配制时需要使用注射用5%的葡萄糖溶液，配制成浓度为5.0 mg/ml的浓溶液。再将250~500 ml的5%葡萄糖溶液浓溶液稀释成0.2 mg/ml以上的溶液。其次，配制时不可与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用。再其次，不得用盐溶液溶解或稀释；最后，奥沙利铂配制时忌与含铝器皿接触。

2020年，奥沙利铂注射液在中国获批上市，不仅简化了配液流程，也更多地规避了由于繁琐的操作流程带来的不规范情况。在提高治疗效果的同时，奥沙利铂注射液也通过减少药品暴露、简化工作流程，为医护人员提供了更多保障和便利。（更多详细介绍，可查看首期内容）。

强化奥沙利铂临床用药规范，兼顾疗效及安全性

在配液之外，奥沙利铂的应用还有以下几点需要注意：

第一，补液和护肝药的使用需谨慎。碱性药物会加速奥沙利铂的水解，应尽量避免同时使用。任何含氨基酸或蛋白质的补液（白蛋白）或巯基化合物（护肝药）会与游离铂结合，降低抗肿瘤疗效，因此也应避免在化疗当天使用。反之，白蛋白、牛奶、巯基化合物，可作为奥沙利铂过量的解毒剂。

第二，肾功能不全患者透析时机。当肌酐清除率下降时（CrCl<60 ml/min），会增加AUC游离Pt的暴露，或导致毒性增加。透析针对的是血液中的游离铂，游离铂与血清结合6h达到平衡，所以需要在奥沙利铂输注6h内进行，建议给药后2~6h内进行透析。

第三，不良反应的早发现、早处理。奥沙利铂的不良反应与其他铂类相似，包括血液学毒性、消化道反应、肝毒性、肾毒性以及神经毒性等等，不良反应程度通常不严重，临床管理经验丰富，对症治疗或减量、停药后可缓解。

第四，特殊患者的管理。临床实践中，我们往往会遇到肝肾功能异常的患者、老年高龄患者等等。这些群体的个体化用药调整同样是临床医生在应用奥沙利铂时需要密切关注的问题。基于目前的指南以及临床实践，对于低蛋白(白蛋白减低>30%)和贫血患者需降低奥沙利铂剂量以减少II级毒性发生；轻中度肝功能异常和胆红素异常患者无需调整剂量；对于肾功能不全的患者，如果肌酐清除率≥30ml/min，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m²；如果肌酐清除率＜30ml/min，奥沙利铂的推荐起始剂量需要降低至65mg/m² ；对于老年患者而言，如无其他特殊情况，通常无需特别调整奥沙利铂的剂量。

规范之外，奥沙利铂的应用该何去何从？

尽管奥沙利铂改善了结直肠癌患者的预后，但是大多数结直肠癌患者在治疗中后期出现耐药。因此，关于奥沙利铂耐药机制的探索始终是临床医生关注的重点。精准治疗并非靶向、免疫等新型药物的“专利”，广谱的细胞毒药物同样可以做到精准治疗。

近年来，长链非编码RNA（lncRNA）作为奥沙利铂潜在的治疗和耐药靶点一直被广泛研究。越来越多的证据表明lncRNA在CRC耐药中的作用机制非常复杂，形成了庞大的网络体系。特异性lncRNA可作为CRC的新型治疗靶点和生物标志物，靶向特定失调的miRNA与lncRNA可以逆转耐药，使用拮抗剂抑制致癌miRNA的表达或使用miRNA模拟物过表达抑癌miRNA将成为lncRNA在CRC奥沙利铂耐药中的新型治疗靶点。

对于微卫星稳定的进展期结直肠癌患者，标准治疗方案为VEGF/EGFR单抗联合细胞毒药物（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂/伊立替康），目前仍缺乏标志物帮助患者选择最佳的细胞毒药物。2020年11月发表在J Immunother Cancer的一项研究中，研究团队基于奥沙利铂特有的免疫原性细胞死亡( ICD) 抗肿瘤机制探索奥沙利铂的疗效预测指标，以筛选奥沙利铂的适用人群。结果显示：接受含奥沙利铂治疗方案的mCRC患者中，如果ANXA1基因rs1050305位点由A/A突变为G，或者 LRP1基因rs1799986位点由C/C突变为T，患者预后均变差；而且，对于ANXA1 rs1050305或者 LRP1 rs1799986发生突变的mCRC患者，不含奥沙利铂治疗组的预后优于含奥沙利铂治疗组。这些发现表明，部分ICD相关基因的突变状态可以帮助mCRC患者选择合适的细胞毒药物。

总的来说，为了进一步优化奥沙利铂的治疗效果并减少其毒性，研究者们进行了多方面的探索。通过基因组学和蛋白质组学研究，识别预测奥沙利铂疗效和耐药性的生物标志物，从而实现精准的个体化治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Zika