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【肺长TALK】王季颖&冯威教授：全程管理，更长生存-多学科双重视角剖析洛拉替尼CNS AE管理策略

10月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年ASCO大会中，CROWN研究公布了5年随访生存结果，洛拉替尼组患者中位无进展生存期（PFS）突破60个月，5年PFS率达到60%，创造了晚期实体瘤单药靶向治疗的PFS新纪录。此次结果的公布为洛拉替尼在ALK融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗增添了重要循证医学证据。此外，在不久前的WCLC、ESMO大会中，CROWN研究也持续更新了5年随访PFS2和安全性数据。洛拉替尼治疗相关的中枢神经系统不良反应（CNS AEs）相较其他ALK-TKIs比较特别，【肿瘤资讯】特邀上海市肺科医院肿瘤科王季颖教授与复旦大学附属肿瘤医院心理医学科冯威教授，结合一例使用洛拉替尼出现CNS AE患者的成功管理经验，从多学科双重视角剖析洛拉替尼的CNS AE管理策略。

王季颖

副主任医师

上海市肺科医院肿瘤科
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会规范化患教中心秘书长
北京鼎医公益基金会胸部肿瘤智能医疗专业委员会秘书长
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会呼吸病康复委员会专家委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会常务委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会委员
上海市医学会呼吸病学专科分会呼吸肺癌学组委员

冯威

主任医师、医学博士、硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院心理医学科主任
上海市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会主任委员
上海市医学会行为医学分会副主任委员
上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划优秀学科带头人
中华医学会精神医学分会青年委员
中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会常委
中国癌症基金会肿瘤心理学协作组常委
中国抗癌协会肿瘤音乐干预专业委员会委员
上海市康复医学会心身康复专业委员会副主任委员
上海市医学会精神医学分会委员

洛拉替尼CNS AE管理成功经验分享，跨学科多视角探讨管理策略

王季颖教授：为大家分享一例50岁的女性患者病例。该患者于2010年接受了右肺黏液腺癌切除手术，术后诊断为Ib期，按照诊疗规范接受了4次辅助化疗。2014年患者新发左肺下叶结节，经手术切除病理诊断仍然提示为黏液腺癌，再次接受了4次辅助化疗。2017年患者出现双肺多发转移灶，基因检测结果提示为ALK融合阳性，于是患者开始接受一代ALK-TKI克唑替尼口服治疗，至2019年8月疾病进展，更换为二代ALK-TKI阿来替尼。

使用阿来替尼至2024年3月，患者出现明显头晕症状，经复查诊断为肺部病灶进展，并且出现了多发颅内转移，伴有严重颅内水肿。给予对症支持后，于2024年3月开始给予三代ALK-TKI洛拉替尼的治疗。洛拉替尼的疗效非常好，患者自述在用药第二天头晕症状便明显缓解，可以下地走路，患者对此也非常开心。然而，当晚患者开始出现失眠的症状，由于用药前我们对患者及家属进行了充分的沟通与告知，患者家属非常敏锐地察觉到可能并不是单纯的失眠，于是推荐到复旦大学附属肿瘤医院心理科冯威教授处就诊，经过冯威教授的专业诊断，评估为洛拉替尼导致的CNS AE，给予奥氮平治疗。患者在接受治疗后CNS AE得到明显控制。目前患者仍然在持续使用洛拉替尼，颅内病灶得到了非常好的缓解，缩小超过50%，两肺转移结节同样得到了非常好的缓解。在冯威教授的帮助下，CNS AE彻底好转，未再发生CNS AE。

该患者诊疗经过提示，ALK融合患者容易发生脑转移，该患者历经一代、二代ALK-TKI治疗，仍然出现颅内病灶进展，提示需重视颅内进展的监测。而针对颅内病灶的治疗，三代ALK-TKI洛拉替尼可以起到非常好的疗效，本例患者在洛拉替尼的治疗下，颅内病灶得到了很好的控制。治疗中，我们非常重视CNS AE的管理，事先与患者家属进行了良好的沟通，避免了家属惊慌失措，及时就诊于心理科，在冯威教授正确的诊断和治疗下，最终CNS AE顺利得到了控制。该患者不仅得到了非常好的疗效表现，同时也将不良反应的影响降到了最低，取得了非常好的治疗效果。

冯威教授：患者在使用洛拉替尼后不久便出现了一些CNS AE，主要表现为夜间兴奋、难以入眠，患者自述会在墙上看到奇怪的图案，感觉非常害怕，有时会伴随无法察觉的自言自语，影响到了患者的日常生活。

患者出现症状后，迅速转诊至心理科由我接诊，我们对患者进行了相关的心理评估，并进行了进一步的沟通，考虑患者的症状为精神科典型的幻觉妄想症状，这是一种洛拉替尼使用后的继发症状，而非患者既往存在的精神疾病。经过讨论，我们给予患者抗精神疾病类药物进行对症支持，使用奥氮平2.5mg，最初患者的症状有所改善，但程度并不明显，于是我们进一步提高剂量至5mg，之后患者的精神症状明显好转，大约干预一周后恢复如常，于是我们对奥氮平逐渐减量直至停药，随后观察了两周，患者表现平稳，未再发生CNS AE，于是重新转至肿瘤内科进行治疗。后来的长期随访中，患者也未发生类似的CNS AE。

该病例诊疗经过中可看出，当使用洛拉替尼出现CNS AE时，无需过度担心、紧张，我们需要首先鉴别诊断是否为既往精神疾病的复发，如果确认为使用洛拉替尼导致的CNS AE，则需尽早进行转诊，由精神心理科专业团队进行评估、干预。我们会采取对症干预措施，最小化CNS AE对患者的影响，从而达到更好的抗肿瘤效果。

搭建医患合理沟通桥梁，多学科协作完善不良反应管理流程

王季颖教授：为了对不良反应进行规范化管理，首先需要在认识上走出误区。一些医务人员、患者、家属，可能因为担心药物的不良反应而拒绝使用创新药物，例如洛拉替尼的CNS AE。这种心态出于对创新药物的恐惧，但可能导致患者无法得到最好的治疗。要走出这样的认识误区，需要医务人员积极跨学科学习创新药物的相关知识，了解包括CNS AE在内的特殊不良反应的发生机制、诊断和干预措施。以本病例为例，我们也是基于对CNS AE的充分了解，才能与患者事先进行完善的沟通，以最快的时间进行诊断，给予了正确的干预。

对于患者和家属同样如此，医务人员需要给予充足的患教，使患者和家属在治疗、康复过程中，及时发现问题并与医务人员进行沟通，在长期的管理中与医务人员进行配合。

医务人员不断学习，患者和家属积极沟通，二者间需要构建起交流的桥梁，医患携手合作，才能在长期治疗中管理好不良反应。

冯威教授：使用洛拉替尼的患者可能出现情绪、认知、言语类不良反应，因此在治疗前，我们便需要针对这几个维度对患者进行基线评估，包括使用各类量表等。我们还需要在基线时通过影像学手段检测脑转移情况，并保持定期随访。

患者在治疗中产生的特殊不良反应可能由于治疗手段如药物、放疗等引起，但也可能由于脑转移或社会心理因素等产生，因此需要做好鉴别诊断。如果患者既往存在精神疾病病史，则应评估其症状是否由既往精神疾病导致，根据用药间隔、发病频次等因素判断药物与症状间的相关性。如果发现确实由药物所导致，应与患者及家属及时沟通以减轻其心理负担，告知其这些不良反应是一过性反应，可以通过对症支持进行干预。我们也会使用相关药物进行干预，建议尽量选择药物相互作用少的药物，例如对于使用洛拉替尼的患者，便需要避免使用经过CYP3A4/5代谢的阿普唑仑、咪达唑仑、喹硫平、齐拉西酮等药物，谨慎使用安定（地西泮）、氯硝西泮、利培酮、氯氮平等。

精神心理科药物通常需要1~2周的时间起效，期间对于患者的精神类症状，也需要进行对症支持，例如对于焦虑、抑郁情绪，可联合苯二氮䓬类、抗抑郁药物或心理支持治疗等，同时考虑动态调整洛拉替尼的剂量，部分患者可以适当减量，在症状控制后再逐渐恢复剂量。

总之，在临床实践中，多学科的通力合作非常重要，在肿瘤内科的用药剂量调整与精神心理科的对症处理下，大部分患者的CNS AE都可以得到有效管理。

CROWN研究国际会议数据更新，疗效安全性表现依然瞩目

王季颖教授：今年ESMO大会中报告了CROWN研究亚洲亚组的5年随访数据，该结果非常惊艳，亚洲患者中，洛拉替尼组患者经5年随访，无进展生存（PFS）率可以达到63%，该结果与意向治疗人群（ITT）保持一致，提示了亚洲人群也可以从洛拉替尼的治疗中得到非常好的疗效。同时，亚洲组患者的颅内疗效数据也非常优异。对于晚期肺癌患者而言，评估靶向药物的优劣，脑转移疗效是一个非常重要的因素。而洛拉替尼即使对于基线无脑转移的患者，也可以起到非常好的阻遏作用，彰显了其作为第三代ALK-TKI，对于颅内病灶的优异控制、阻遏作用。

其次值得关注的则是PFS2数据。靶向药物的使用涉及到排兵布阵，如果患者一线使用洛拉替尼耐药后，仍然可通过其他治疗手段的序贯达到很好的获益，那么将进一步巩固洛拉替尼的一线治疗优选地位。2024 WCLC大会上报告的结果显示，“3+X”序贯治疗的5年PFS2率高达67%，表明一线使用洛拉替尼停药后不仅有药可用，且序贯治疗效果同样可观，再度为洛拉替尼的一线应用提供了坚实的数据支持。患者的长期治疗如同一场接力赛跑，PFS2结果提示，洛拉替尼跑第一棒后，接棒选手仍然可以达到非常好的疗效，提示了“3+X”模式的可行。

最后则是安全性问题，经过5年随访，研究中未报告新的安全性问题，提示随着使用时间的延长，并未出现累积的新的不良反应。此前我们关注的不良反应如CNS AE、高脂血症、体重增加、水肿等，经过医患高度重视和合力管理，也可以得到很好的控制。期待未来我们可以进一步将不良反应的影响降至最低，在为患者带来更好的长生存获益时，也能保障患者的高生活质量。我相信这样可以为ALK阳性的晚期NSCLC患者带来更好的治疗效果。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IR

10月19日

侯国栋

平遥兴康医院 | 外科

多学科双重视角剖析洛拉替尼CNS AE管理策略👍👍👍👍👍

10月18日

小胡

余姚市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

10月18日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

学科双重视角剖析洛拉替尼CNS AE管理策略