世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会、中国临床肿瘤学会（CSCO）年会相继在9月圆满结束，会议带来的丰富学术内容指引了肿瘤治疗的新方向。纵览肺癌领域临床研究，抗体偶联药物（ADC）相关进展仍是引发广泛讨论和关注的热点方向。HER2 ADC引领者德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）既往已在HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中取得关键突破，近期又在HER2过表达领域取得重要进展。2024 WCLC大会上，DESTINY-Lung03首次公布最新结果。
【肿瘤资讯】特邀武汉大学中南医院谢丛华教授回顾既往研究结果并解读最新进展。
武汉大学中南医院肿瘤医院院长
国务院特殊津贴专家
湖北省医学领军人才
中华医学会放射肿瘤治疗学分会 委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组 组长
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会 常委
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会 副主委
中国医疗保健国际交流促进会放射肿瘤学分会 副主委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会 常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 常委
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委会 主委
《中华放射肿瘤学杂志》编委会编委
曙光初现：新型ADC药物德曲妥珠单抗在HER2变异NSCLC治疗中崭露头角
既往研究显示，HER2过表达在NSCLC中的发生率约为10-15%；在肺腺癌中更常见，最高发生率能达到约30%。HER2过表达更常见于高分化肺腺癌，与传统疗法反应差、临床结局差相关[1]。目前在中国，尚无获批或推荐的HER2靶向疗法可用于HER2过表达NSCLC。
HER2一直以来是肿瘤治疗领域非常有吸引力的热门靶点，继HER2 靶向疗法在乳腺癌中取得成功后，针对HER2的靶向疗法也开始在其他瘤种中被较广泛地研究。早期研究发现，靶向HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗＋化疗不能提高HER2过表达NSCLC的疗效；随着新型药物研发的快速推进，靶向HER2的ADC药物在NSCLC中显示出相比传统化疗、靶向疗法更有希望的抗肿瘤效果。
新一代ADC药物不断发展迭代，其中德曲妥珠单抗是采用DXd-ADC平台设计的新型ADC药物，通过可裂解的四肽连接子将强效拓扑异构酶I抑制剂DXd与靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗偶联，克服了传统疗法的局限性，具有高效低毒的显著优势。相比早期研发的ADC药物，德曲妥珠单抗在血液循环中具有高度稳定性，能够精确识别并靶向HER2特异性肿瘤细胞，随后仅被肿瘤微环境中的溶酶体酶特异性裂解，释放出的DXd可实现对特异性肿瘤细胞的精准高效杀伤，DXd还能通过旁观者效应杀伤周围异质性肿瘤细胞。
临床前研究显示[2,3]，德曲妥珠单抗在多种HER2表达实体瘤中均展现出抗肿瘤活性。Tsurutani 等人开展的I期研究显示[4]，德曲妥珠单抗在既往接受过多线治疗的HER2表达或HER2突变实体瘤中均具有良好的抗肿瘤活性；6.4 mg/kg德曲妥珠单抗在HER2表达或HER2突变NSCLC中的客观缓解率（ORR）为55.6%，中位缓解持续时间（DoR）为10.7个月。基于早期研究良好的结果，研究者进一步在II期DESTINY-Lung01研究中评估了新型ADC德曲妥珠单抗（5.4mg/kg和6.4mg/kg）在HER2过表达（队列1）和HER2突变（队列2）NSCLC中的疗效和安全性[5]。
DESTINY-Lung 01研究队列1：
德曲妥珠单抗单药多次重现优异抗肿瘤疗效
DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心、双队列、II期临床试验，早在2020 ASCO大会和2021 ESMO大会上，研究者公布了德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中的优异疗效。2021 WCLC大会上，DESTINY-Lung01聚焦HER2过表达队列结果，中期分析时，共有49例患者纳入HER2过表达队列，基线时有34.7%的患者存在中枢神经系统（CNS）转移，32.7%的患者无吸烟史，79.6%的患者HER2 免疫组织化学（IHC）为2+，20.4%的患者HER2 IHC为3+，91.8%的患者既往接受过含铂化疗，73.5%的患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，中位既往治疗方案数为3。数据分析时，有22.4%的患者仍在治疗中。疗效分析显示，6.4mg/kg德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中的ORR为24.5%，其中分别有1例、11例患者达到完全缓解、部分缓解，IHC为2+、3＋患者的ORR分别为24.5%、20.0%，疾病控制率（DCR）为69.4%，中位DoR为6个月[6]。初步结果提示，德曲妥珠单抗在既往接受过多线治疗的HER2过表达NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。
图1 DESTINY-Lung01研究设计
2022 ESMO大会上，DESTINY-Lung01公布更新结果，在队列1（6.4mg/kg）和队列1a（5.4 mg/kg）HER2过表达患者中，独立中心评审委员会（ICR）评估的ORR分别为26.5%、34.1%（其中有4.9%的患者达到完全缓解），6.4mg/kg、5.4 mg/kg德曲妥珠单抗的中位DoR分别为5.8个月、6.2个月，DCR分别为69.4%、78%。中位无进展生存期（PFS）分别为5.7个月、6.7个月，中位总生存期（OS）分别为12.4个月、11.2个月[7]。按照IHC状态分层的ORR结果显示，队列1（6.4mg/kg）中，HER2 IHC 2＋、IHC 3＋患者的ORR分别为28.2%、20%；队列1a（5.4 mg/kg）中，HER2 IHC 2＋、IHC 3＋患者的ORR分别为20.8%、52.9%。安全性方面，与既往研究结果一致，5.4 mg/kg德曲妥珠单抗安全性表现更优。
图2 按IHC分层的ORR结果
总体而言，两种剂量德曲妥珠单抗在经过多线治疗、HER2过表达NSCLC中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性；在IHC 2＋和IHC 3＋患者人群中，德曲妥珠单抗展现出较为一致的良好疗效。研究结果支持开展进一步的研究，以验证疗效。
互相印证：DESTINY-Lung 03研究结果力证德曲妥珠单抗单药卓越疗效
基于既往结果，研究者进一步开展了DESTINY-Lung03研究，这是一项Ib期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，旨在评估德曲妥珠单抗单药以及德曲妥珠单抗＋免疫检查点抑制剂±化疗在HER2过表达局部晚期或转移性非鳞状NSCLC中的疗效。在研究的第1部分中，1或2线全身治疗后疾病进展的复发/转移性患者，接受德曲妥珠单抗单药，或德曲妥珠单抗＋度伐利尤单抗＋含铂化疗。试验的第2部分尚未启动。在第3部分中，初治晚期或转移性NSCLC将接受德曲妥珠单抗单药＋MEDI5752（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）±含铂化疗；参与第3部分的患者必须无早期疾病阶段免疫治疗史，且必须无EGFR突变、EML4-ALK 融合或其他可靶向基因组改变。第一部分关键研究终点包括研究者评估的ORR、DoR、DCR、PFS、OS和安全性。
图3 DESTINY-Lung03研究设计
今年WCLC大会口头报告专场上，DESTINY-Lung03首次公布第1部分ID队列研究结果[8]。研究使用 DAKO HER2-low IHC进行HER2过表达检测；HER2过表达定义为DAKO HER2-low IHC显示≥25%肿瘤细胞IHC 2+或3+。此次分析时数据截至2024年4月1日，中位随访时间为14.9个月，36例HER2过表达NSCLC患者接受5.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗。基线特征显示，亚洲患者占比88.9%，基线脑转移患者占比30.6%，IHC 3＋、IHC2+患者分别占比44.4%、55.6%，分别有58.3%、52.8%、38.9%、22.2%、8.3%的患者接受过靶向疗法、EGFR TKI、含铂化疗、免疫疗法、紫杉烷类化疗。由研究者评估确认的ORR为44.4%，12个月DCR为77.8%，中位 DOR为11个月。中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。
图4 疗效分析
图5 PFS和OS结果
探索性分析显示，IHC 3＋、IHC 2＋患者确认的ORR分别为56.3%、35.0%，12个月DCR分别为81.3%、75.0%，中位DOR分别为12.5、6.6个月，中位PFS分别为6.9、8.2个月，中位OS分别为16.4、17.1个月。
既往接受和未接受过EGFR TKI患者确认的ORR分别为68.4%、17.6%，12个月DCR分别为84.2%、70.6%，中位DOR分别为11.7、4.6个月，中位PFS分别为8.2、7.1个月，中位OS分别为19.6、14.7个月。安全性方面，与既往研究结果保持一致，未发现新的安全性信号。
图6 探索性分析结果
总而言之，DESTINY-Lung03首次结果与既往DESTINY-Lung01结果互相印证，均证实了德曲妥珠单抗单药在经多线治疗HER2过表达NSCLC中具有优异疗效，且安全可耐受，德曲妥珠单抗单药有望成为此类患者带来新的选择。值得注意的是，基于实体瘤领域的三项研究结果，FDA于今年4月已经批准了德曲妥珠单抗在HER2过表达（IHC3＋）实体瘤（包括肺癌）后线治疗适应症，期待德曲妥珠单抗在真实世界中为患者带来优质疗效和生存获益。
总结
近年来，新型ADC药物在实体瘤领域的发展突飞猛进，德曲妥珠单抗凭借独特的结构优势，成为首个在HER2突变NSCLC领域取得突破的新一代ADC药物，其用于HER2突变NSCLC后线治疗的适应症已获得FDA批准。继HER2突变之后，德曲妥珠单抗又在HER2过表达NSCLC领域取得关键进展，HER2过表达NSCLC终于迎来了新的治疗希望，期待未来ADC药物的应用真正造福广大HER2变异NSCLC患者。
[1] de Langen AJ, Jebbink M, Hashemi SMS, et al. Trastuzumab and paclitaxel in patients with EGFR mutated NSCLC that express HER2 after progression on EGFR TKI treatment. Br J Cancer 2018; 119: 558–64.
[2]Nakada T, Masuda T, Naito H, et al. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads. Bioorg Med Chem Lett 2016;26:1542–5.
[3]Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci 2016;107:1039–46.
[4]Tsurutani J, Iwata H, Krop I, et al. Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A Dose-Expansion, Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors. Cancer Discov. 2020 May;10(5):688-701. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1014. Epub 2020 Mar 25.
[5]Smit EF, Felip E, Uprety D, et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):439-454. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00064-0. PMID: 38547891.
[6]Nakagawa K, Nagasaka M, Felip E, et al. OA04.05 trastuzumab deruxtecan in HER2-overexpressing metastatic non-small cell lung cancer: interim results of DESTINY-Lung01. J Thor Oncol. 2021;16:3
[7] 975P-Trastuzumab deruxtecan in patients （pts） with HER2- overexpressing （HER2-OE） metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）: Results from the DESTINY-Lung01 trial.2022 ESMO
[8]Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. 2024 WCLC, OA16.05.
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